Impaired cardiac repolarization can induce life-threatening ventricular arrhythmias and sudden death. While extreme repolarization disturbances occur in the rare monogenic short- and long-QT syndromes, common genetic, non-genetic and exogenous factors such as changes in body temperature are known to potentially trigger arrhythmias in the general population. Genome-wide association studies have mapped the strongest common genetic modifier of QT interval in the NOS1AP-OLFML2B genomic region in 1q23.3. This study investigated the contribution of the olfactomedin-like 2B protein (OLFML2B) to the cardiac repolarization process. As mutations in the olfactomedin paralog myocilin cause disease by impairing protein secretion, wildtype OLFML2B and 23 missense variants were characterized for their temperature dependent secretional behaviour. Monoallelic mutations were identified in patients with atrial (AF) and ventricular arrhythmias (LQT), as well as dilated cardiomyopathy (DCM) and sudden infant death syndrome (SIDS) while three common OLFML2B variants were also analysed. Upon recombinant expression in HEK293 cells, cytosolic OLFML2B levels were indistinguishable, but levels of secreted protein varied strongly by temperature and variant. Combined analysis illustrated that protein secretion correlated highly with population allele frequency and temperature: Poorly secreted variants were rare at the population level and originated exclusively from patients with SIDS, AF or LQT. These findings suggest a role for OLFML2B in fever-triggered impaired cardiac repolarization and for rare OLFML2B mutations predisposing to repolarization induced arrhythmia and sudden cardiac death. Additional evidence for the pathogenicity of OLFML2B is indicated by the pronounced dominant effect of the mutated OLFML2B protein on the wildtype. Consequently, in a heterozygous genotype the wildtype allele is incapable of rescuing the non-secretion caused by the mutant allele, especially since the effect does not seem to depend on protein concentration. This loss-of-function phenotype provides a plausible explanation for the lethal course of all investigated SIDS cases holding an OLFML2B mutation. The detection of OLFML2B in human heart tissue not only by itself but also simultaneously with its interaction partner Tenascin C (TNC) identified by mass spectrometric analysis illustrates another piece of understanding the overall mode of action: TNC was demonstrated to be abundantly available during embryonic development but only marginally in adults except for phases with high mechanical stress. This puts TNC, a protein that has been shown to impair the inactivation of sodium channels, in context with cardiac injuries pointing to a pathophysiological mechanism to influence the QT interval and thereby repolarization of the heart.      «

Impaired cardiac repolarization can induce life-threatening ventricular arrhythmias and sudden death. While extreme repolarization disturbances occur in the rare monogenic short- and long-QT syndromes, common genetic, non-genetic and exogenous factors such as changes in body temperature are known to potentially trigger arrhythmias in the general population. Genome-wide association studies have mapped the strongest common genetic modifier of QT interval in the NOS1AP-OLFML2B genomic region in 1q2...     »

Die Störung kardialer Repolarisation kann zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und zum plötzlichen Herztod führen. Während bei seltenen monogenen Short- und Long-QT-Syndromen extreme Repolarisationsstörungen auftreten, können auch häufige genetische, nicht-genetische und exogene Faktoren wie Veränderungen der Körpertemperatur Arrhythmien in der Bevölkerung auslösen. Genomweite Assoziationsstudien haben den stärksten genomischen Modifier des QT-Intervalls in der Region 1q23.3 der Gene NOS1AP-OLFML2B lokalisiert. In dieser Arbeit wurde der Beitrag des Proteins Olfactomedin-like 2B (OLFML2B) zur kardialen Repolarisation untersucht. Da Mutationen im Paralog Myocilin aufgrund verminderter Proteinsekretion Krankheiten verursachen, ist das temperaturabhängige Sekretionsverhalten von Wildtyp-OLFML2B und 23 Missense-Varianten charakterisiert worden. Monoallelische Mutationen konnten bei Patienten mit atrialer (AF) und ventrikulärer Arrhythmie (LQT), dilatativer Kardiomyopathie (DCM) und plötzlichem Kindstod (SIDS) identifiziert werden; zusätzlich zu diesen Mutationen wurden drei häufige OLFML2B-Varianten untersucht. Während die zytosolischen Proteinkonzentrationen keine Unterschiede zeigten, variierten die Werte für sekretiertes OLFML2B je nach Temperatur und Proteinvariante erheblich. Kombinierte Analysen ließen auf eine starke Korrelation der Proteinsekretion mit der Temperatur und der Allelfrequenz in der Population schließen: Schlecht sekretierende Varianten kamen selten auf der Bevölkerungsebene vor und stammten ausschließlich von Patienten mit SIDS, AF oder LQT. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle von OLFML2B bei fieberbedingten kardialen Repolarisationsstörungen und seltenen OLFML2B-Mutationen hin, welche zu ventrikulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod führen können. Einen weiteren Hinweis auf die Pathogenität von OLFML2B liefert der ausgeprägte dominante Effekt des mutierten OLFML2B-Proteins auf den Wildtyp. Dadurch wird im heterozygoten Genotyp ein Ausgleich der durch das mutierte Allel verursachten Nicht-Sekretion durch das Wildtyp-Allel verhindert, zumal der Effekt nicht von der Proteinkonzentration abzuhängen scheint. Dieser Loss-of-Function-Phänotyp bietet eine naheliegende Erklärung für den tödlichen Verlauf aller untersuchter SIDS-Fälle, bei denen eine OLFML2B-Mutation nachgewiesen wurde. Der Nachweis von OLFML2B in menschlichem Herzgewebe, nicht nur isoliert sondern gemeinsam mit seinem durch massenspektrometrische Analysen identifizierten Interaktionspartner Tenascin C (TNC), verdeutlicht die Wirkungsweise: TNC ist während der Embryonalentwicklung im Überfluss vorhanden, bei Erwachsenen jedoch nur geringfügig mit Ausnahme von Phasen mechanischen Stresses. Dies assoziiert TNC, ein Protein das die Inaktivierung von Natriumkanälen beeinträchtigt, mit kardialen Verletzungen und weist auf einen pathophysiologischen Mechanismus hin, der das QT-Intervall und damit die Repolarisation des Herzens beeinflusst.     «

Die Störung kardialer Repolarisation kann zu lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und zum plötzlichen Herztod führen. Während bei seltenen monogenen Short- und Long-QT-Syndromen extreme Repolarisationsstörungen auftreten, können auch häufige genetische, nicht-genetische und exogene Faktoren wie Veränderungen der Körpertemperatur Arrhythmien in der Bevölkerung auslösen. Genomweite Assoziationsstudien haben den stärksten genomischen Modifier des QT-Intervalls in der Region 1q23.3 der Gene...     »