In the present thesis, we demonstrate that doxorubicin treatment results in activation of the HER3-PI3K-AKT pathway in cancer cell lines, which have been established from chemotherapeutically pre-treated ovarian cancer patients. We further unveil that the doxorubicin mediated induction of this anti-apoptotic signalling cascade is based on the upregulated expression of HER3 ligands, their subsequent shedding by ADAM17, and seems to be dependent on HER2 activity. Notably, cellular apoptosis was markedly increased by blocking the HER3-PI3K-AKT pathway at several levels. Based on these results and the likewise observed increase in HER3 phosphorylation upon addition of cisplatin, we postulate that activation of the HER3-PI3K-AKT pathway represents a major mechanism of acquired chemoresistance in ovarian cancer cells.     «

In the present thesis, we demonstrate that doxorubicin treatment results in activation of the HER3-PI3K-AKT pathway in cancer cell lines, which have been established from chemotherapeutically pre-treated ovarian cancer patients. We further unveil that the doxorubicin mediated induction of this anti-apoptotic signalling cascade is based on the upregulated expression of HER3 ligands, their subsequent shedding by ADAM17, and seems to be dependent on HER2 activity. Notably, cellular apoptosis was ma...     »

Wir zeigen, dass eine Doxorubicin Behandlung ovarialer Krebszelllinien, welche aus Tumoren von chemotherapeutisch behandelten Patienten etabliert worden sind, die Aktivierung des HER3-PI3K-AKT Signalwegs hervorruft. Zudem legen wir dar, dass die Doxorubicin abhängige Induktion dieser anti-apoptotischen Signalkaskade auf eine hochregulierten Expression von HER3 Liganden sowie deren ADAM17 vermittelten Spaltung zurückzuführen ist und abhängig vom HER2 Rezeptor zu sein scheint. Beachtenswert ist, dass wir eine Zunahme der Apoptose induzierten, wenn die Signalkaskade an verschiedenen Signalpunkten unterbunden wurde. Basierend auf diesen Ergebnissen und einer ebenfalls beobachteten Zunahme der HER3 Phosphorylierung nach Zugabe von Cisplatin, postulieren wir, dass es sich bei der beschriebenen Aktivitätszunahme der HER3-PI3K-AKT Signalkaskade um einen Mechanismus der erworbenen chemotherapeutischen Resistenz in ovarialen Krebszellen handelt.     «

Wir zeigen, dass eine Doxorubicin Behandlung ovarialer Krebszelllinien, welche aus Tumoren von chemotherapeutisch behandelten Patienten etabliert worden sind, die Aktivierung des HER3-PI3K-AKT Signalwegs hervorruft. Zudem legen wir dar, dass die Doxorubicin abhängige Induktion dieser anti-apoptotischen Signalkaskade auf eine hochregulierten Expression von HER3 Liganden sowie deren ADAM17 vermittelten Spaltung zurückzuführen ist und abhängig vom HER2 Rezeptor zu sein scheint. Beachtenswert ist, d...     »