Peripheral mature T-cells can be the origin of aggressive cancers called T-cell Non-Hodgkin lymphoma (T-NHL). Mostly of CD4 subtype these hematological cancers have poor survival rates and only very few specific therapies exist to date (Lemonnier, Gaulard, and de Leval 2018; Jacobsen and Weinstock 2018; Van Arnam, Lim, and Elenitoba-Johnson 2018). Recent sequencing studies have shown that mutations of T cell receptor (TCR) associated genes play a major role in the pathogenesis of T-NHL (Casulo et al. 2017; Kataoka et al. 2015; Wang et al. 2015; da Silva Almeida et al. 2015). However, detailed insights in the underlying mechanisms of lymphoma development are still lacking. Studying a mouse model of T-NHL, which is based on the expression of ITK-SYK, resulting from a chromosomal translocation that is recurrently found in T-NHL patients, we investigated the evolution of these cancers in vivo and found that T cells harbor mechanisms that can block oncogene engaged TCR pathways. We observed that after acute activation of ITK-SYK in single T cells those cells expanded heavily for a few days, but only in a transient manner indicating the existence of counter-regulatory mechanisms. To specify the tumor suppressive pathways, we performed a genome-wide transposon-based screen for co-operative events in which we found PDCD1 as the statistically most significant inactivated gene. Bioinformatical analysis revealed that PD-1 is also mutated in human T-NHL biopsies in up to 30 percent of the patients depending on the T-NHL subtype. Of note, only a single allele of PD-1 is inactivated in most of the patients. In agreement, we observed that ITK-SYK driven T cells, in the absence of a single or both copies of PDCD1, give rise to fully transformed cancers within weeks. Moreover, we treated ITK-SYK mice with Checkpoint Inhibitor therapy (anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies), which led to an aggressive outgrowth of oncogene driven T cells. Importantly, those cells were unable to expand in vivo when we treated the mice with control antibodies. Moreover, we observed that inactivation of PD-1 led to enhanced PI3K and PKC signaling, and pharmacological interference of these pathways prolongs survival of mice harboring PD-1 deficient ITK-SYK lymphomas. Our results provide new insights into the evolution of T-NHL and have an impact on new therapy regimes for these cancers.     «

Peripheral mature T-cells can be the origin of aggressive cancers called T-cell Non-Hodgkin lymphoma (T-NHL). Mostly of CD4 subtype these hematological cancers have poor survival rates and only very few specific therapies exist to date (Lemonnier, Gaulard, and de Leval 2018; Jacobsen and Weinstock 2018; Van Arnam, Lim, and Elenitoba-Johnson 2018). Recent sequencing studies have shown that mutations of T cell receptor (TCR) associated genes play a major role in the pathogenesis of T-NHL (Casulo...     »

Periphere T-Zellen können der Ausgangspunkt für aggressive T-Zell Non-Hodgkin Lymphome (T-NHL) sein, für welche bis jetzt nur wenig gezielte Therapieansätze existieren. Die Überlebenschancen für betroffene Patienten sind schlecht und ein detaillierteres Verständnis der Tumormechanismen ist dringend erforderlich (Lemonnier, Gaulard, and de Leval 2018; Jacobsen and Weinstock 2018; Van Arnam, Lim, and Elenitoba-Johnson 2018). In den vergangenen Jahren haben verschiedene Studien gezeigt, dass Mutationen in T-Zell Rezeptor assoziierte Signalmolekülen eine wesentliche Rolle im Entstehungsprozess dieser Krebsentität spielen (Casulo et al. 2017; Kataoka et al. 2015; Wang et al. 2015; da Silva Almeida et al. 2015). Wir haben anhand eines Mausmodells, welches auf dem wiederholt in T-NHL Patienten auftretenden Fusionsprotein ITK-SYK basiert, den Entstehungsprozess dieser Lymphome studiert und herausgefunden, dass T-Zellen intrinsische Mechanismen besitzen, um einer Onkogen-Transformation entgegenzuwirken. Genauer hat sich gezeigt, dass nach Aktivierung der ITK-SYK Mutation in einer geringen Anzahl peripherer T-Zellen, die betroffenen Zellen zunächst für einige Tage stark expandieren, dann jedoch durch zell-intrinsische Programme gestoppt werden. Um diese suppressiven Signalwege zu identifizieren, haben wir einen genom-weiten Mutagenese Screen mittels Transposons durchgeführt. Hierdurch konnten wir den inhibitorischen Rezeptor PD-1 als entscheidenden Tumor Suppressor auf T-Zellen identifizieren. Bioinformatische Analysen haben zudem gezeigt, dass PD-1 auch in humanen T-NHL in bis zu einem Drittel der Patienten mutiert ist. Interessanterweise ist in betroffenen Patienten typischerweise nur eine Kopie von PDCD1 inaktiviert. In Übereinstimmung haben wir beobachtet, dass ITK-SYK Aktivierung in T-Zellen, welche kein oder nur ein einzelnes PDCD1 Allel besitzen, ein unmittelbar transformiertes T-Zell Lymphom zur Folge hat. Darüber hinaus haben wir durch Checkpoint-Inhibitor Behandlung mittels PD-1 oder PD-L1 blockierenden Antikörpern eine massive Proliferation von Onkogen getriebenen T-Zellen beobachtet, welche andernfalls (ohne Antikörper-Behandlung) unfähig waren in vivo zu expandieren. Zudem hat sich gezeigt, dass in Abwesenheit von PD-1 die Signalkaskaden von PI3K und PKC in ITK-SYK exprimierenden Zellen verstärkt sind und dass Intervention mit PI3K-Inhibitoren das Überleben von Mäusen mit PD-1 defizienten ITK-SYK Lymphomen verlängert. Diese Ergebnisse liefern neue Einsichten in den Entstehungsprozess und die Behandlung von T-NHL.      «

Periphere T-Zellen können der Ausgangspunkt für aggressive T-Zell Non-Hodgkin Lymphome (T-NHL) sein, für welche bis jetzt nur wenig gezielte Therapieansätze existieren. Die Überlebenschancen für betroffene Patienten sind schlecht und ein detaillierteres Verständnis der Tumormechanismen ist dringend erforderlich (Lemonnier, Gaulard, and de Leval 2018; Jacobsen and Weinstock 2018; Van Arnam, Lim, and Elenitoba-Johnson 2018). In den vergangenen Jahren haben verschiedene Studien gezeigt, dass Muta...     »