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- Original title:
- Novel diagnostic tools and markers for inflammatory skin diseases
- Translated title:
- Neue diagnostische Methoden und Marker für entzündliche Hauterkrankungen
- Author:
- Garzorz-Stark, Natalie Verena
- Year:
- 2016
- Document type:
- Dissertation
- Faculty/School:
- Fakultät für Medizin
- Advisor:
- Eyerich, Kilian G. (Prof. Dr., Ph.D.)
- Referee:
- Schmidt-Weber, Carsten (Prof. Dr.); Ring, Johannes (Prof. Dr. Dr.)
- Language:
- en
- Subject group:
- MED Medizin
- Keywords:
- psoriasis, eczema, inflammatory skin diseases, disease classifier
- TUM classification:
- MED 620d; MED 490d
- Abstract:
- The inflammatory skin diseases psoriasis and eczema are highly prevalent and relevant diseases implying a devastating quality of life for affected individuals on the one hand and enormous socio-economic costs on the other hand. Many novel effective therapies have been developed in the past decades for both diseases, yet eczema and psoriasis are still underdiagnosed and undertreated diseases. Due to their complexity and heterogeneity not sufficiently acknowledged in most studies, the pathogenesis of psoriasis and eczema is still not fully understood and new models are needed to achieve a substantial scientific break-through. In my thesis, I studied three models to decipher disease-specific signatures. First, I demonstrated that patients suffering from alopecia areata, a T cell-mediated autoimmune disease of the hair follicle, are an ideal model to study disease-specific pathways of inflammatory skin diseases, as these patients are prone to develop various T cell-driven inflammatory skin diseases. Depending on specific environmental triggers, cutaneous inflammation is driven towards disease-specific patterns of inflammatory skin diseases resembling the ones found in single affected patients. With my second model, the human imiquimod model, I showed that imiquimod cream-induced skin reaction in humans leads to a homogenous reaction independent of the genetic background. Imiquimod is a TLR7 agonist that is commonly used to induce psoriasis in murine models. In humans, I demonstrated that the reaction mimicked characteristics of acute contact dermatitis but also reflected important pathways of psoriasis such as the IL-23 pathway. Therefore, the imiquimod model has the potential to be an alternative to murine models for explicit (interventional) questions to be studied in patients. A cohort of patients affected by psoriasis and eczema simultaneously represents the third model. By intraindividually comparing disease signatures of eczema and psoriasis, background noise from interindividual variability was limited and disease-specific mechanisms could be distinguished from general cutaneous inflammation. Using this approach genes and signaling pathways regulated in common and exclusively for each disease were identified. Since psoriasis and eczema phenotypes often overlap, accurate diagnostics is impossible in special cases, not to speak about predicting the clinical outcome of an individual patient. Therefore, I aimed to build a disease classifier based on this data set which was superior over current gold standard methods. I established a molecular classifier on the level of immunohistochemistry and real-time PCR based on the two genes NOS2 and CCL27 that diagnosed psoriasis and eczema with high sensitivity and specificity in patients suffering from classical forms and subtypes of psoriasis and eczema. Moreover, this disease classifier gave a clear prediction for therapeutic response in indistinct patients that was in line with the subsequent clinical course. This thesis presents a new scientific approach using specific models that give new insights into the pathogenesis of the heterogeneous diseases of psoriasis and eczema. Integrating these models with future approaches will lead to precise diagnostics on molecular level and therefore enable therapeutic regimen tailored for individual patients.
- Translated abstract:
- Die entzündlichen Hauterkrankungen Psoriasis und Ekzem sind weit verbreitete Erkrankungen, die mit einer verminderten Lebensqualität der betroffenen Patienten, aber auch mit enormen sozioökonomischen Kosten einhergehen. Obwohl eine Reihe neuer wirksamer Therapien in den vergangenen Jahrzehnten für beide Erkrankungen entwickelt wurden, sind Psoriasis und Ekzem als nicht ausreichend diagnostizierte und unzulänglich behandelte Erkrankungen anzusehen. Aufgrund ihrer Komplexität und Heterogenität, welche in den meisten Studien nicht ausreichend berücksichtigt werden, ist die Pathogenese von Psoriasis und Ekzem nur unvollständig verstanden, sodass neue Modelle für einen wesentlichen wissenschaftlichen Durchbruch benötigt werden. In meiner Dissertation untersuchte ich drei Modelle um krankheitsspezifische Signaturen entzündlicher Hauterkrankungen zu charakterisieren. Patienten, die an Alopecia areata leiden, einer T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankung der Haarfollikel, stellten mein erstes Modell dar. Ich konnte zeigen, dass bei diesen Patienten krankheitsspezifische Signalwege chronisch-entzündlicher Hauterkrankungen wie Psoriasis und Ekzem besonders gut untersucht werden können, da diese Patienten eine starke Veranlagung für die zusätzliche Entwicklung T-Zell-vermittelter entzündlicher Hauterkrankungen haben. Abhängig von spezifischen Umweltfaktoren treten lokal unterschiedliche Entzündungsreaktionen auf, wobei jede einzelne Reaktion eindeutige Merkmale der jeweiligen entzündlichen Hauterkrankung auf klinischer, histologischer und zellulärer Ebene aufweist. Mit meinem zweiten Modell, dem Imiquimod-Modell im humanen System, zeigte ich, dass durch Imiquimod-Creme induzierte Hautveränderungen beim Menschen ein homogenes Entzündungsmuster unabhängig vom genetischen Hintergrund aufweisen. Imiquimod ist ein TLR7-Agonist, der üblicherweise zur Induktion von Psoriasis in Mausmodellen verwendet wird. Im humanen Imiquimod-Modell wurde demonstriert, dass die induzierte Reaktion Merkmale der akuten Kontaktdermatitis aufweist, aber auch wichtige Signalwege der Psoriasis wie den IL-23-Signaltransduktionsweg widerspiegelt. Aufgrund dessen hat das humane Imiquimod-Modell das Potenzial, als Alternative zu murinen Modellen für explizite (interventionelle) Fragestellungen etabliert zu werden. Eine Kohorte von Patienten, die gleichzeitig an Psoriasis und Ekzem erkrankt sind, stellt das dritte von mir untersuchte Modell dar. Durch intraindividuellen molekularen Vergleich der beiden Erkrankungen können Störfaktoren aufgrund interindividueller Unterschiede reduziert und allgemeine Mechanismen von krankheitsspezifischen Mechanismen kutaner Entzündung differenziert werden. Dieser Ansatz ermöglichte es mir, ähnlich aber auch unterschiedlich regulierte Gene und Signalwege beider Erkrankungen zu entschlüsseln. Da Psoriasis und Ekzem klinisch und histologisch häufig überlappende Phänotypen zeigen, ist eine genaue Diagnose in speziellen Fällen oft unmöglich. Noch weniger kann das therapeutische Ansprechen auf bestimmte Therapieregimes mit gängigen Mitteln vorhergesagt werden. Das Ziel war daher auf Basis der molekularen Signaturen von Psoriasis und Ekzem ein diagnostisches Verfahren einzuführen, welches aktuellen Goldstandards überlegen ist. Auf immunhistochemischer Ebene als auch auf RT-PCR Ebene entwickelte ich einen diagnostischen Test , der lediglich auf der Expression der beiden Gene NOS2 und CCL27 basiert. Dieser Test konnte nicht nur Patienten mit typischer Ausprägung von Psoriasis und Ekzem mit hoher Sensitivität und Spezifität klassifizieren, sondern auch Sonderformen beider Erkrankungen zuordnen. Darüber hinaus konnte dieser Test eine klare Vorhersage des Therapienansprechens in klinisch und histologisch unklaren Patienten machen, welche dem späteren klinischen Verlauf entsprach. Meine Arbeit präsentiert neue Modelle, die Einblicke in die Pathogenese der heterogenen Erkrankungen Psoriasis und Ekzem ermöglichten. Die von mir verwendeten Modelle könnten zukünftig mit weiteren integriert werden und so präzise Diagnostik auf molekularer Ebene und letztlich maßgeschneiderte, individuelle Therapieregimes schaffen.
- WWW:
- https://mediatum.ub.tum.de/?id=1293741
- Date of submission:
- 01.03.2016
- Oral examination:
- 12.05.2016
- File size:
- 7668916 bytes
- Pages:
- 162
- Urn (citeable URL):
- https://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss-20160512-1293741-1-6
- Last change:
- 20.05.2016
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