Gene activation and down-regulation are common processes during carcinogenesis affecting biological properties of cancer cells. Claudin-18 has only recently been shown to be activated in the process of neoplastic transformation in the pancreas by transcriptional analysis. Claudins are membrane-bound epithelial proteins and harbor more than simple structural functions. Up-regulation or silencing of claudins affects intricate cellular pathways thereby influencing cell-cycle mechanisms and the proliferative potential of cells, which are in turn closely related to tumor formation. The present study aims at assessing the expression of claudin-18 in PDAC and in its most common precursor lesions, thereby giving us a better understanding of its role in the process of pancreatic carcinogenesis. Immunohistochemistry was used to analyze expression patterns of claudin-18 in pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC) of various degrees of differentiation as well as in a number of precursor lesions, such as pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN), intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN), mucinous cystic neoplasm (MCN) and intraductal tubulopapillary neoplasm (ITPN). The tissue analysis was complemented by cell line experiments of pancreatic and gastric cancer cells treated with the protein kinase C (PKC) enhancer Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) to gain further insight into the mechanisms and possible functional properties of claudin-18 up-regulation. Being completely absent in normal pancreatic tissue, claudin-18 expression was detected in PDAC precursors PanIN, MCN and IPMN in a predominantly membranous pattern. In all lesions, expression was correlated with low grade dysplasia, suggesting a down-regulation of this molecule during pancreatic carcinogenesis. In PDAC, expression of claudin-18 was lower than in precancerous lesions; in addition, well-differentiated tumors displayed higher expression levels. Correlation of staining results of PDAC samples with clinicopathological parameters revealed no significant differences between claudin-18-positive and negative tumors. In vitro experiments showed PKC-dependent regulation of claudin-18 expression. In conclusion, claudin-18 is robustly expressed in the early phases of PDAC progression and in well-differentiated PDAC, rendering it a potential biomarker.      «

Gene activation and down-regulation are common processes during carcinogenesis affecting biological properties of cancer cells. Claudin-18 has only recently been shown to be activated in the process of neoplastic transformation in the pancreas by transcriptional analysis. Claudins are membrane-bound epithelial proteins and harbor more than simple structural functions. Up-regulation or silencing of claudins affects intricate cellular pathways thereby influencing cell-cycle mechanisms and the prol...     »

Aktivierung und Inaktivierung von Genen bestimmt den Prozess der Tumorentstehung und beeinflusst maßgeblich das biologische Verhalten von Tumorzellen. Erst vor kurzem wurde durch Transkriptionsanalysen aufgezeigt, dass Claudin-18 im Rahmen der Pankreaskarzinogenese hochreguliert wird. Claudine sind epitheliale Membranproteine, deren Bedeutung allerdings über reine Strukturfunktionen hinausgeht. Veränderungen in der Expression von Claudinen haben Auswirkungen auf komplexe zelluläre Signalwege, die ihrerseits den Zellzyklus und das Wachstumsverhalten von Zellen beeinflussen, was wiederum in enger Beziehung zur Tumorentstehung steht. Mittels immunhistochemischer Verfahren wurde das Expressionsmuster von Claudin-18 in Pankreaskarzinomen unterschiedlicher Differenzierungsgrade sowie in einigen Vorläuferläsionen wie PanIN, IPMN, MCN und ITPN untersucht. Die histologischen Untersuchungen wurden durch Zelllinienexperimente verschiedener Pankreas- und Magenkarzinomzellen ergänzt. Durch Vergleich der Expression mit und ohne Exposition gegenüber Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) erhoffte man sich weitere Erkenntnisse über die Mechanismen sowie die funktionelle Bedeutung der Expression von Claudin-18. Während Claudin-18 in der gesunden Bauchspeicheldrüse nicht vorkommt, verzeichnete man eine Expression in den Vorläuferläsionen PanIN, IPMN und MCN, wobei hier v.a. ein membranöses Expressionsmuster festgestellt werden konnte. In allen Läsionen ist eine Korrelation der Expression mit einem niedrigen Dysplasiegrad aufgefallen, was zu der Annahme verleitet, dass Claudin-18 im Verlauf der Tumorentstehung wieder herunterreguliert wird. Die Expression in PDAC war deutlich geringer als in den entsprechenden Vorläufern, doch auch hier war eine deutliche Assoziation mit einem höheren Differenzierungsgrad zu verzeichnen. Ein Vergleich der Färbeergebnisse mit klinisch-pathologischen Parametern ergab keinen Überlebensunterschied. In den Zelllinienexperimenten konnte eine Beteiligung des PKC-Signalwegs in der Expressionsregulation von Claudin-18 ermittelt werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Claudin-18 v.a. in den Frühphasen der Tumorentstehung des Pankreaskarzinoms sowie in gut differenzierten Karzinomen in relevantem Ausmaß exprimiert wird, sodass Claudin-18 als Biomarker der frühen Phasen der Pankreaskarzinogenese Pankreaskarzinoms verstanden werden kann.     «

Aktivierung und Inaktivierung von Genen bestimmt den Prozess der Tumorentstehung und beeinflusst maßgeblich das biologische Verhalten von Tumorzellen. Erst vor kurzem wurde durch Transkriptionsanalysen aufgezeigt, dass Claudin-18 im Rahmen der Pankreaskarzinogenese hochreguliert wird. Claudine sind epitheliale Membranproteine, deren Bedeutung allerdings über reine Strukturfunktionen hinausgeht. Veränderungen in der Expression von Claudinen haben Auswirkungen auf komplexe zelluläre Signalwege, d...     »