Mastzellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese entzündlicher und funktioneller Erkrankungen des Magen-Darmtraktes. Über Mastzellmediatoren, insbesondere Histamin, werden Neuroimmun-Interaktionen gesteuert, die nerval vermittelte Funktionsstörungen hervorrufen. Diese Arbeit galt der Untersuchung der bisher unbekannten Wirkung von Histamin auf das humane enterische Nervensystem (ENS) mit Hilfe einer hochauflösenden Neuro-Imaging Technik an pathologisch unauffälligen Darmresektaten von über 100 Patienten. Histamin induzierte in 37% der untersuchten enterischen Nervenzellen (800 Neurone, 109 Ganglien, 52 Präparate) eine direkt vermittelte, lang anhaltende erregende Wirkung mit Aktionspotentialentladungen. Diese aktivierende Wirkung konnte durch den H1- Agonist HTMT-Dimaleat (43 Ganglien), den H2-Agonisten Dimaprit (72 Ganglien), den H3-Agonisten R-(-)-alpha-Methylhistamine (70 Ganglien) sowie den H4-Agonisten (12 Ganglien) nachgeahmt, und durch die H1-, H2-, H3- und H4-Antagonisten Pyrilamin, Ranitidin, Clobenpropit und JNJ7777120 blockiert werden. Applikation der Rezeptoragonisten in Kombination erlaubte Rückschlüsse auf die funktionelle Rezeptorausstattung im humanen ENS. Sechs von sieben möglichen Expressionsmustern wurden ermittelt: die Kombinationen aus H1/H3-Rezeptor (29% der gemessenen Zellen), H1/H2-Rezeptor (7%), H2/H3-Rezeptor (7%) und H1/H2/H3- Rezeptor (20%). Mit Ausnahme der Wirkung am H1-Rezeptor, wurden sowohl Wirkungen am H2-Rezeptor (27%), als auch am H3-Rezeptor (10%) unabhängig weiterer Kombinationen detektiert. Eine hemmende Wirkung von Histamin wurde nicht beobachtet. Diese Ergebnisse belegen erstmals Effekte von Histamin in humanen enterischen Nervenzellen. Im Gegensatz zu Befunden in Tiermodellen wird im humanen ENS die aktivierende Histaminwirkung über H1-, H2-, H3- und H4-Rezeptoren vermittelt. Die erregende Wirkung von Histamin könnte die Ursache für die, mit funktionellen und entzündlichen Erkrankungen assoziierten, Störungen der Motilität und Sekretion sein. Die human-spezifische Pharmakologie der Histaminwirkung, insbesondere die Beteiligung von H3- und H4-Rezeptoren, eröffnet Ansätze für neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Magen-Darmstörungen.     «

Mastzellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese entzündlicher und funktioneller Erkrankungen des Magen-Darmtraktes. Über Mastzellmediatoren, insbesondere Histamin, werden Neuroimmun-Interaktionen gesteuert, die nerval vermittelte Funktionsstörungen hervorrufen. Diese Arbeit galt der Untersuchung der bisher unbekannten Wirkung von Histamin auf das humane enterische Nervensystem (ENS) mit Hilfe einer hochauflösenden Neuro-Imaging Technik an pathologisch unauffälligen Darmresektaten von...     »

The enteric nervous system and the immune system are integrated systems that play an important role in the regulation of gastrointestinal functions. So far the effect of histamine on neural activity in the human submucous plexus has not been established. To record activity of nerve cells with high spatial and temporal resolution we applied a fast NeuroImaging technique on ganglia of the human submucous plexus from macroscopically normal preparations of more than 100 patients who underwent surgery for primarily cancer. Histamine was applied directly onto a single ganglion by brief pressure microejection (50-500 ms) from a spritz pipette (100 µM histamine). Histamine evoked a long lasting excitatory effect consisting of action potential discharge in 37% of the examined neurons (800 neurons, 109 ganglia, 52 preparations). This effect was mimicked by the H1-agonist HTMT-dimaleat (43 ganglia), the H2-agonist dimaprit (72 ganglia), the H3-agonist (R)-(-)-alphamethylhistamine (70 ganglia) and the H4-Agonist 4-methylhsitamine (12 ganglia) The resulting action potential discharges induced by either one of the agonists could be blocked by the specific antagonists pyrilamine, ranitidine, clobenpropit or JNJ777- 120. Application of histamine receptor agonists in combination gave evidence of a certain histamine receptor cluster at human submucous neurons. Six out of seven possible combinations occurred: the combinationen of H1/H3 receptor (29%), H1/H2 receptor (7%), H2/H3 receptor (7%) und H1/H2/H3 receptor (20%). With the exception of the H1 receptor, the H2 receptor (27%) as well as the H3 receptor was expressed independently of other combinations. An inhibitory effect of histamine was never obtained. Our results revealed for the first time the effects of histamine receptor agonists and antagonists in the human ENS. In contrast to data from animal models, the excitatory effect of histamine in the human ENS is mediated through H1, H2, H3 and H4- receptors. The excitatory effect could be the reason of functional and inflammatory disorders associated with dysfunction in motility and secretion. The human specific pharmacology of histamine-effects, especially the involvement of H3- and H4- receptors may provide the pharmacological background to target histamine receptors involved in the pathogenesis of gut diseases.     «

The enteric nervous system and the immune system are integrated systems that play an important role in the regulation of gastrointestinal functions. So far the effect of histamine on neural activity in the human submucous plexus has not been established. To record activity of nerve cells with high spatial and temporal resolution we applied a fast NeuroImaging technique on ganglia of the human submucous plexus from macroscopically normal preparations of more than 100 patients who underwent surger...     »