Toll-like receptor (TLR) 2 mediates cellular recognition of microbial products. It has not been elucidated previously whether TLR2 binds its agonists directly or whether binding of an endogenous spaetzle-like ligand initiates receptor signaling as is exemplified by cell activation through the prototype TLR "toll" of Drosophila. We found by mutational analysis of the TLR2-ectodomain (ED) that distinct agonists utilize different subdomains of the TLR2-ED. Correspondingly, the TLR2-ED N-terminal third is excluded from TLR2-dependent cell activation by tri- and di-acylated bacterial lipopeptides but is involved in recognition of other TLR2 agonists. MAb T2.5 was found to antagonize both murine and human TLR2 and inhibited inflammatory reactions in systemic models of infection. Our data implicate binding of microbial products to specific epitopes of the TLR2-ED and mAb-mediated TLR-blockage for prevention of septic shock.     «

Toll-like receptor (TLR) 2 mediates cellular recognition of microbial products. It has not been elucidated previously whether TLR2 binds its agonists directly or whether binding of an endogenous spaetzle-like ligand initiates receptor signaling as is exemplified by cell activation through the prototype TLR "toll" of Drosophila. We found by mutational analysis of the TLR2-ectodomain (ED) that distinct agonists utilize different subdomains of the TLR2-ED. Correspondingly, the TLR2-ED N-terminal th...     »

Toll-like Rezeptor (TLR) 2 vermittelt die zelluläre Erkennung spezifischer mikrobieller Produkte. Da der Rezeptor „Toll" von Drosophila auf diverse Stimuli hin indirekt über die Bindung des endogenen Liganden „Spätzle" aktiviert wird war zu erwägen, ob auch TLR2 exogene Liganden nicht selbst bindet. Die Funktionsuntersuchung von mutagenisierten Rezeptovarianten implizierte jedoch direkte Interaktionen. Das N-terminale Drittel der TLR2-ED bildet nämlich eine unabhängige Subdomäne, die in die Erkennung diverser TLR2-Agonisten involviert ist. Von dieser Gruppe von TLR2-Agonisten sind jedoch tri- und di-azylierte Lipopetide ausgenommen. TLR2-spezifische monoklonale Antikörper (mAk) wurden von uns identifiziert. Der mAk T2.5 antagonisierte sowohl murinen, als auch humanen TLR2. Unsere Ergebnisse zeigen, dass mikrobielle Produkte an spezifische Epitope in der TLR2-ED binden und eine mAk-vermittelte Blockierung von TLR2 zur Verhinderung des septischen Schocks beitragen könnte.     «

Toll-like Rezeptor (TLR) 2 vermittelt die zelluläre Erkennung spezifischer mikrobieller Produkte. Da der Rezeptor „Toll" von Drosophila auf diverse Stimuli hin indirekt über die Bindung des endogenen Liganden „Spätzle" aktiviert wird war zu erwägen, ob auch TLR2 exogene Liganden nicht selbst bindet. Die Funktionsuntersuchung von mutagenisierten Rezeptovarianten implizierte jedoch direkte Interaktionen. Das N-terminale Drittel der TLR2-ED bildet nämlich eine unabhängige Subdomäne, die in die Erke...     »