Expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligands CXCL9 and CXCL10 in tumors has divergent roles, either promoting or inhibiting tumor progression. The two chemokines CXCL9 and CXCL10 influence the tumor microenvironment by facilitating the chemotactic recruitment of CXCR3+ NK cells and T cells and can therefore impair tumor growth and metastasis formation. Expression of CXCR3 on tumor cells on the other hand is known to enhance tumor growth, tumor cell migration and metastasis resulting in a poor prognosis for cancer patients. This thesis is assessing the expression, function and clinical relevance of CXCR3 and its ligands in high-grade serous ovarian cancer (HGSC). The expression of CXCR3, CXCL9 and CXCL10 was determined immunohistochemically in HGSC specimens. An overexpression of the chemokine ligands CXCL9 and CXCL10 was associated with a significantly prolonged overall and progression-free survival, whereas a CXCR3 overexpression on tumor cells predicted poor outcome. To analyze the effects of CXCR3 in vitro, two different ovarian cancer cell lines (OVCAR-3 and SKOV-3) were examined regarding CXCR3 expression, proliferation and protease expression upon chemokine stimulation and migration towards CXCR3 ligands. The ovarian cancer cells migrated towards CXCL9 and this migration could be suppressed by use of an anti-CXCR3 antibody. ELISA measurements demonstrated the CXCL9 and CXCL10 expression in 102 human ovarian cancer ascites samples. 10 different ascites samples were used as chemoattractants in migration assays. The ovarian cancer cell lines migrated towards the ascitic fluid in a CXCR3-dependent manner. Additionally, primary epithelial ovarian cancer cells isolated from patient derived ovarian cancer ascites were also CXCR3-dependently migratory active towards ascitic fluid. Moreover, a CXCR3 knockdown, that was generated in the murine ovarian cancer cell line ID8, was no longer able to migrate towards murine CXCL10. These results demonstrate the ambivalent tumor supportive and inhibitory role of CXCR3 and its ligands in HGSC. CXCL9 and CXCL10 are potent anti-tumor effectors, but tumor CXCR3 exerts tumor-promoting functions by inducing ovarian cancer cell migration and peritoneal metastasis that result in a poor patient outcome.     «

Expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligands CXCL9 and CXCL10 in tumors has divergent roles, either promoting or inhibiting tumor progression. The two chemokines CXCL9 and CXCL10 influence the tumor microenvironment by facilitating the chemotactic recruitment of CXCR3+ NK cells and T cells and can therefore impair tumor growth and metastasis formation. Expression of CXCR3 on tumor cells on the other hand is known to enhance tumor growth, tumor cell migration and metastasis resultin...     »

Die Chemokine und CXCR3-Rezeptorliganden CXCL9 und CXCL10 sind für die chemotaktische Rekrutierung von NK- und T-Zellen verantwortlich und vermitteln so die Immuninfiltration in solide Tumore, was das Tumorwachstum und die Metastasenbildung beeinträchtigt. Der Rezeptor CXCR3 wird jedoch auch von Tumorzellen exprimiert, was mit erhöhtem Tumorwachstum, Tumorzellmigration und Metastasierung verbunden ist und bei Krebspatienten mit einem schlechteren Überleben korreliert. Die vorliegende Doktorarbeit behandelt Untersuchungen zu Expression, Funktion und klinischer Bedeutung von CXCR3 und seinen Liganden im fortgeschrittenen serösen Ovarialkarzinom. Die Expression von CXCR3, CXCL9 und CXCL10 wurde immunhistochemisch in etwa 190 Ovarialkarzinom-Proben bestimmt. Eine Überexpression der Chemokinliganden CXCL9 und CXCL10 geht mit einem in etwa verdoppelten Gesamtüberleben einher, während eine CXCR3-Überexpression auf Tumorzellen mit einem signifikant schlechteren progressionsfreien und Gesamtüberleben korreliert. In vitro konnte gezeigt werden, dass CXCR3 in den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3 und SKOV-3 exprimiert wird und auch funktionell aktiv ist. Der Rezeptor vermittelt die Migration von Ovarialkarzinomzellen gegen CXCL9, dies lässt sich durch einen Antikörper gegen CXCR3 hemmen. In malignen Aszitesproben von Ovarialkarzinompatienten ließ sich die Expression von CXCL9 und CXCL10 in chemotaktisch aktiven Konzentrationen mittels ELISA nachweisen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass CXCR3 wesentlich für die Migration von Ovarialkarzinomzellen gegen malignen Aszites verantwortlich ist, dies wurde in 10 Patientinnenproben validiert und zudem an Ovarialkarzinomzellen, die erfolgreich durch Primärkultur aus dem Aszites mehrerer Patientinnen gewonnen wurden. Darüber hinaus konnte der CXCR3-Rezeptor in syngenen Mausovarialkarzinomzellen mittels shRNA-Technik ausgeschaltet werden, was zu einer gehemmten Migration gegen murines CXCL10 führte. Diese Ergebnisse zeigen die zweischneidige Rolle von CXCR3 und den Liganden CXCL9 und CXCL10 im fortgeschrittenen serösen Ovarialkarzinom. Während CXCL9 und CXCL10 potente anti-Tumor Effektoren darstellen, weist die Expression von CXCR3 auf Tumorzellen pro-maligne Funktionen auf wie erhöhtes Tumorwachstum und eine postulierte Beteiligung an der Peritonealmetastasierung, was ein verschlechtertes Patientenüberleben zur Folge hat.     «

Die Chemokine und CXCR3-Rezeptorliganden CXCL9 und CXCL10 sind für die chemotaktische Rekrutierung von NK- und T-Zellen verantwortlich und vermitteln so die Immuninfiltration in solide Tumore, was das Tumorwachstum und die Metastasenbildung beeinträchtigt. Der Rezeptor CXCR3 wird jedoch auch von Tumorzellen exprimiert, was mit erhöhtem Tumorwachstum, Tumorzellmigration und Metastasierung verbunden ist und bei Krebspatienten mit einem schlechteren Überleben korreliert. Die vorliegende Doktorarbei...     »