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Originaltitel:
Crystal Structures of the Human Tissue Kallikreins 4, 5, 7, 10, Characterisation of their Substrate Specificity and Analysis of their Various Zinc Inhibition Mechanisms 
Übersetzter Titel:
Kristallstrukturen der humanen Gewebekallikreine 4, 5, 7,10, Charakterisierung ihrer Substratspezifität und Analyse ihrer verschiedenen Zink-Inhibitionsmechanismen 
Jahr:
2008 
Dokumenttyp:
Dissertation 
Institution:
Fakultät für Chemie 
Betreuer:
Huber, Robert (Prof. Dr.) 
Sprache:
en 
Fachgebiet:
CHE Chemie 
Stichworte:
human tissue kallikrein, x-ray structure, substrate specificity 
Übersetzte Stichworte:
Humane Gewbekallikreine, Röntgenstruktur, Substratspezifität 
TU-Systematik:
MED 321d ; CHE 825d 
Kurzfassung:
The 15 human tissue kallikreins (hKs) are chymotrypsin-like serine proteases, which are upregulated in several cancers. In order to develop new anticancer compounds, their structure and function should be studied. Thus, the substrate specificity of seven recombinant tissue kallikreins (hK3-7, hK10, and hK11) was determined by a positional scanning with a combinatorial peptide library. The X-ray structures of hK4, hK5, hK7, and hK10 were solved with inhibitors and complexed with metal ions. hK4 t...    »
 
Übersetzte Kurzfassung:
Die 15 humanen Gewebekallikreine (hKs) sind chymotrypsin-ähnliche Serinproteasen, deren Expression bei manchen Krebsarten erhöht ist. Ein Verständnis ihrer Funktionsweise könnte bei der Herstellung von Krebsmitteln helfen. Für sieben rekombinante Kallikreine (hK3-7, hK10 und hK11) wurde die Substratspezifität durch Positionsanalyse mit einer kombinatorischen Peptidibliothek bestimmt. Die Röntgenkristallstrukturen von hK4, hK5, hK7 und hK10 wurden mit Inhibitoren und im Komplex mit Metallionen gelöst. hK4, das in Zähnen und Prostata vorkommt, kristallisierte als zyklische Tetramere und Oktamere und zeigte eine neuartige Metallbindungsstelle zwischen His25 und Glu77, die für die mikromolare Zink-Inhibition verantwortlich ist, wie auch eine Mutationsanalyse bewies. Verschiedene Inhibitorkomplex-Strukturen von hK5 und hK7, die beide in der Haut exprimiert und ebenfalls von Zink inhibiert werden, zeigten Zink bzw. Kupfer gebunden in der substratbindenden Region, wodurch die Inhibitionsmechanismen erhellt wurden. Das hK10 weicht mit einer eher zymogenartigen Konformation deutlich von den drei anderen Strukturen ab, was auf einen längeren 99-Loop und den ungewöhnlichen N-Terminus mit der Sequenz L(16)-DPE zurückzuführen sein mag. Bemerkenswerterweise bindet hK10 ein Zn2+ mit zwei Resten der katalytischen Triade (His57 und Asp102, sowie Asp99). Somit scheinen auch einige der sogenannten neuen Gewebekallikreine durch Zink reguliert zu werden, wie dies schon für die „klassichen“ Vertreter bekannt ist. 
Schlagworte:
Krebs ; Kallikreine ; Zink-Metalloenzym ; Tissue Engineering 
Letzte Änderung:
11.02.2014