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Original title:
Signaltransduktion von Endothelin-A (ETA) Rezeptoren der Arteria cochlearis propria 
Original subtitle:
Differentielle Desensitisierung der zytosolischen Ca2+-Mobilisierung; Rho-kinase vermittelte Ca2+-Sensitisierung der Myofilamente 
Translated title:
Signal transduction of ETA-receptors in the spiral modiolar artery 
Translated subtitle:
Differential desensitization of cytosolic Ca2+ mobilization; Rho-kinase induced Ca2+-sensitization of the myofilaments 
Year:
2002 
Document type:
Dissertation 
Institution:
Fakultät für Medizin 
Advisor:
Wangemann, P. (Prof. Dr. rer. nat.) 
Referee:
Arnold, Wolfgang (Prof. Dr.); Hofmann, F. (Univ.-Prof. Dr. med.); Dudel, J. (Univ.-Prof. Dr. med.) 
Format:
Text 
Language:
de 
Subject group:
MED Medizin 
Keywords:
Endothelin-1; ET-1; ETA-Rezeptor; Rho-Kinase; intrazelluläre Kalzium-Speicher; glatte Gefäßmuskelzelle; Myosin Leichtkettenphosphatase; Kalzium-Sensitisierung; Arteria cochlearis; Hörsturz; Vasospasmen; Cochlea; Wüstenrennmaus 
Translated keywords:
Endothelin-1; ET-1; ETA-receptor; Rho-kinase; cytosolic calcium stores; vascular smooth muscle cell; myosin light chain phosphatase; calcium sensitization; spiral modiolar artery; sudden hearing loss; vasospasms; cochlea; gerbil 
Abstract:
Durchblutungsstörungen der Arteria cochlearis propria, der Versorgungsarterie des Innenohres, sind eine mögliche Ursache von Hörstürzen. Endotheline gehören zu den stärksten endogenen Vasokonstriktoren und sind an der Pathogenese kardialer und zerebraler Vasospasmen beteiligt. Ziel dieser Arbeit war es, die endothelin-induzierten Effekte und deren Signaltransduktionswege in der A. cochlearis propria zu untersuchen. Hierfür wurde diese Arterie aus Felsenbeinen von Wüstenrennmäusen isoliert. Anschließend wurden der Gefäßdurchmesser und die intrazelluläre Ca< sup> 2+< /sup> -Konzentration ([Ca< sup> 2+< /sup> ]< sub> i< /sub> ) der Gefäßmuskelzellen simultan mittels Video- und Fluoreszenzmikroskopie gemessen. Endothelin-1 (ET-1) induzierte eine ET< sub> A< /sub> -Rezeptor vermittelte anhaltende Konstriktion der A. cochlearis propria. Diese Konstriktion wurde von einem transienten [Ca< sup> 2+< /sup> ]< sub> i< /sub> -Anstieg eingeleitet, der einem IP< sub> 3< /sub> -Rezeptor-getriggertem Ca< sup> 2+< /sup> -Ausstrom aus zytosolischen Ca< sup> 2+< /sup> -Speichern entsprach. Dieser den [Ca< sup> 2+< /sup> ]< sub> i< /sub> -Anstieg vermittelnde Transduktionsweg schaltete sich rasch ab, ohne dadurch die einhergehende Konstriktion signifikant zu schwächen. Der funktionell bedeutungsvollere Transduktionsweg der ET-1 induzierten Konstriktion war die von transienten [Ca< sup> 2+< /sup> ]< sub> i< /sub> -Mobilisierungen unabhängige, über Rho-Kinase vermittelte Ca< sup> 2+< /sup> -Sensitisierung des kontraktilen Apparates. Dabei liegt dieser ET-1 induzierten Ca< sup> 2+< /sup> -Sensitisierung funktionell wahrscheinlich eine Rho-Kinase-abhängige Hemmung der Myosin Leichtkettenphosphatase zugrunde. Die Tatsache, dass ET-1 über eine ET< sub> A< /sub> -Rezeptor vermittelte Aktivierung des Rho-Kinase Transduktionsweges Vasospasmen der A. cochlearis propria auslöst, lassen diesen Transduktionsweg als einen potentiellen Kandidaten in der Pathogenese des Hörsturzes erscheinen. Ferner könnten ET-1, ET< sub> A< /sub> -Rezeptoren und Rho-Kinase mögliche neue pharmakologische Ansatzpunkte in der Therapie dieses Krankheitsbildes darstellen. 
Translated abstract:
Mechanisms which control the vascular tone of the spiral modiolar artery (SMA) are of great interest since this arteriole provides the main blood supply to the cochlea. Thus, a reduction of blood flow in the SMA may be implicated in the pathogenesis of sudden hearing loss. Endothelins are known to be among the most potent endogenous vasoconstrictors and involved in the pathogenesis of cerebral and coronary vasospasms. The purpose of the present study was to determine whether the SMA responds to endothelins and further, to determine which signalling pathways are involved in these responses. The SMA was isolated from the gerbil cochlea. The vascular diameter and the cytosolic Ca2+ concentration ([Ca2+]i) were measured simultaneously by video-microscopy and fluo4-microfluorometry. Endothelin-1 (ET-1) induced a transient [Ca2+]i-increase and a strong long-lasting vasoconstriction of the SMA via activation of ETA-receptors. The transient [Ca2+]i-increase was induced by an IP3-receptor mediated Ca2+-release from cytosolic Ca2+-stores. These transient [Ca2+]i-increases underwent rapid desensitization without significantly weakening the consequent constrictions. The functionally dominant pathway was independent of [Ca2+]i-increases and mediated by a Rho-kinase induced Ca2+-sensitization of the contractile apparatus. This ET-1 induced Ca2+-sensitization seemed to be due to a Rho-kinase mediated inhibition of the myosin light chain phosphatase. The fact that ET-1 induced vasospasms of the SMA via activation of ETA-receptors and Rho-kinase suggests that this signalling pathway may be involved in the pathogenesis of sudden hearing loss. Further, ET-1, ETA-receptors and Rho-kinase may be a potential pharmacological target in the treatment of this disease. 
Publication :
Universitätsbibliothek der TU München 
Oral examination:
23.07.2002 
File size:
3083624 bytes 
Pages:
86 
Last change:
27.09.2005