In den westlichen Industrienationen haben ca. 50% der Todesfälle kardiovaskuläre Erkrankungen als Ursache. In 20-50% der Fälle kommt es nach einer Dilatation der Koronargefäße mittels PTCA (= perkutane transluminale Angioplastie) zur Entwicklung einer Restenose. Die interventionelle Therapie beinhaltet in über 70% der Fälle die Implantation einer Gefäßstütze (Stent), durch die die Inzidenz der Restenose auf etwa ein Viertel bis ein Drittel der Fälle verringert werden kann. Zur vollständigen Prävention der In-Stent-Restenose (ISR) gibt es jedoch bislang keine etablierte Therapie.
Das pathoanatomische Korrelat der Restenose ist die Neointimahyperplasie, deren zellulärer Anteil zu etwa 90% aus koronaren glatten Gefäßmuskelzellen (CASMC) besteht, die aus der Media- in die Intimaregion migrieren und dort proliferieren. Der Zellzyklus als die gemeinsame Endstrecke aller mitotischen Signaltransduktionswege bietet daher attraktive therapeutische Zielstrukturen zur Prävention von Erkrankungen mit hyperproliferativem Charakter. Systemische Therapieansätze mit antiproliferativ wirksamen Substanzen erwiesen sich beim Menschen bislang jedoch als unwirksam. Mit einer lokalen Applikation über die Beschichtung von Stents hingegen können hohe Konzentrationen am Zielort bei gleichzeitiger Minimierung der Nebenwirkungen erreicht werden.
Eine (selektive) Inhibition der Proliferation von CASMC als Strategie zur Restenoseprävention war das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit. Ziel war die Etablierung eines antiproliferativ beschichteten Stent-Systems bis hin zur sicheren, präklinischen Anwendung. Zwei völlig neuartige Therapieansätze wurden untersucht: Die Applikation eines synthetischen Inhibitors Cyclin-abhängiger Kinasen (Flavopiridol) zum einen, zum anderen die Anwendung von Cerivastatin unter der Hypothese einer differenziellen Inhibition der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen ohne Beeinträchtigung der Endothelzellen.
Mechanistische Untersuchungen und Dosisfindungsexperimente in vitro konnten erfolgreich auf ein etabliertes Tiermodell übertragen werden. Sowohl die lokale Applikation eines CDK-Antagonisten als auch eines hochwirksamen Statins sind chancenreiche Strategien zur ISR-Prävention und rechtfertigen weitere Untersuchungen mit dem Ziel der klinischen Applikation am Menschen.