Pancreatic ductal adenocarcinoma or pancreatic cancer (PDAC) exhibits a strong propensity to neural invasion (NI), but the molecular mechanisms of NI are unclear. Recent studies showed that central nervous system tumors like gliomas can make glutamatergic synapses with neurons, which they exploit for their growth. Purpose: We explored whether a similar glutamatergic neuronal input over the glutamate-NMDAR signaling into the cancer cells fosters their growth and promotes NI. Method: Analysis of the glutamate receptor profile of human and murine PDAC cell lines. Cultured PDAC cell lines were treated with L-Glutamate or DRG (dorsal root ganglion) conditioned medium (CM) or cocultured with DRG, and the effects of GluN2D (encoded by GRIN2D) and the transduction molecules of Glutamate-GluN2D-NMDAR signaling were quantified in the neuroinvasive and non-neuroinvasive pancreatic cancer cells. Results: Here we first profiled the glutamate receptor profile of human and murine PDAC cell lines on the CCLE database and correlated this pattern to the neuro-invasiveness of our cell lines. We show that the glutamate receptor subtype GluN2D (encoded by GRIN2D) was specifically involved in cell migration and invasion of the neuroinvasive pancreatic cancer cells mediated by L-Glutamate or DRG (dorsal root ganglion) conditioned medium (CM). Importantly, these phenotypic features could be completely reversed after GluN2D antagonist and GRIN2D siRNA treatment, however, not in non-neuroinvasive pancreatic cancer cells. The transduction molecules of Glutamate-GluN2D-NMDAR signaling were be activated and up-regulated by co-culture with DRG or through DRG CM. In co-cultures of neurons and PDAC cancer cells, GRIN2D, GRIN1, and the NMDAR-interaction partners PSD95 were upregulated in neuro-invasive PDAC cells exposed to neurons whereas synaptobrevin-1 and vGlut-2 were notably on axons that extended from neurons and synapsed on PDAC cells. This finding was not observed in non-neuroinvasive PDAC cells. Mechanistically, glutamate or DRG CM treatment led to the enrichment of the transcription factor EZH2 on the Grin2d promotor through the EZH2-E2F1-Rb pathway. Conclusion: Neurons promote the migration of PDAC towards neurons in a glutamate-fueled manner via GluN2D mediated Glutamate-NMDAR signaling, which is regulated by the upstream EZH2-E2F1-RB pathway. This molecular machinery between synapse-triggered PDAC migration represents a novel targetable pathway.     «

Pancreatic ductal adenocarcinoma or pancreatic cancer (PDAC) exhibits a strong propensity to neural invasion (NI), but the molecular mechanisms of NI are unclear. Recent studies showed that central nervous system tumors like gliomas can make glutamatergic synapses with neurons, which they exploit for their growth. Purpose: We explored whether a similar glutamatergic neuronal input over the glutamate-NMDAR signaling into the cancer cells fosters their growth and promotes NI. Method: Analys...     »

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) neigt stark zur neuronalen Invasion (NI), aber die molekularen Mechanismen der NI sind unklar. Aktuell Studien haben gezeigt, dass Tumore des zentralen Nervensystems wie Gliome glutamaterge Synapsen mit Neuronen bilden können, die mithilfe Nervenzelle für ihr Wachstum fördern. Zweck: Wir untersuchten ob ein ähnlicher glutamaterger neuronaler Input über den Glutamat-NMDAR-Signalweg in die Krebszellen deren Wachstum fördert und die NI begünstigt. Methode: Analyse des Glutamatrezeptorprofils von menschlichen und murinen PDAC-Zelllinien. Die kultivierten PDAC-Zelllinien wurden mit L-Glutamat oder DRG (dorsal root ganglion) konditioniertem Medium (CM) behandelt oder mit DRG kokultiviert, und die Auswirkungen von GluN2D (kodiert durch GRIN2D) und die Transduktionsmoleküle der Glutamat-GluN2D-NMDAR-Signalübertragung wurden in den neuroinvasiven und nicht-neuroinvasiven Pankreaskrebszellen quantifiziert. Ergebnisse: Hier haben wir zunächst das Glutamatrezeptorprofil menschlicher und muriner PDAC-Zelllinien in der CCLE-Datenbank profiliert und dieses Muster mit der Neuroinvasivität unserer Zelllinien korreliert. Wir konnten zeigen, dass der Glutamatrezeptor-Subtyp GluN2D (kodiert durch GRIN2D) spezifisch an der Zellmigration und Invasion der neuroinvasiven Pankreaskrebszellen beteiligt war, die durch L-Glutamat oder DRG (dorsal root ganglion) konditioniertes Medium (CM) vermittelt wird. Wichtig konnten diese phänotypischen Merkmale nach Behandlung mit einem GluN2D-Antagonisten und GRIN2D siRNA vollständig rückgängig gemacht werden, jedoch nicht in nicht-neuroinvasiven Pankreaskrebszellen. Die Transduktionsmoleküle der Glutamat-GluN2D-NMDAR-Signalübertragung wurden durch Ko-Kultur mit DRG oder durch DRG-CM aktiviert und hochreguliert. In Ko-Kulturen von Neuronen und PDAC-Krebszellen wurden GRIN2D, GRIN1 und die NMDAR-Interaktionspartner PSD95 in neuroinvasiven PDAC-Zellen, die Neuronen ausgesetzt waren, hochreguliert, wohingegen Synaptobrevin-1 und vGlut-2 sich insbesondere auf Axonen befanden, die von Neuronen ausgingen und auf PDAC-Zellen synapsierten. Dieser Befund wurde bei nicht-neuroinvasiven PDAC-Zellen nicht beobachtet. Mechanistisch gesehen führte die Behandlung mit Glutamat oder DRG-CM zur Anreicherung des Transkriptionsfaktors EZH2 am Grin2d-Promotor über den EZH2-E2F1-Rb-Weg. Schlussfolgerung: Neuronen fördern die Migration von PDAC in Richtung Neuronen auf eine Glutamat-getriebene Weise über GluN2D-vermittelte Glutamat-NMDAR-Signale, die durch den vorgeschalteten EZH2-E2F1-RB-Weg reguliert werden. Diese molekulare Maschinerie zwischen Synapsen-getriggerter PDAC-Migration stellt einen neuartigen, zielgerichteten Weg dar.     «

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) neigt stark zur neuronalen Invasion (NI), aber die molekularen Mechanismen der NI sind unklar. Aktuell Studien haben gezeigt, dass Tumore des zentralen Nervensystems wie Gliome glutamaterge Synapsen mit Neuronen bilden können, die mithilfe Nervenzelle für ihr Wachstum fördern. Zweck: Wir untersuchten ob ein ähnlicher glutamaterger neuronaler Input über den Glutamat-NMDAR-Signalweg in die Krebszellen deren Wachstum fördert und die NI begü...     »