Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common aggressive Non-Hodgkin lymphoma in adults. The standard first-line therapy for all patients with newly diagnosed DLBCL is R-CHOP, a chemotherapy regimen that includes rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. However, 30% to 40% of patients with DLBCL are refractory to first-line therapy or have a relapse after initial therapy. Several risk factors associated with a poorer outcome and unfavorable genetic and morphological subtypes with a more aggressive clinical course have been described. But the mechanisms of treatment resistance and relapse development are not fully understood yet. The spindle assembly checkpoint (SAC) is an essential checkpoint during mitosis and ensures the genomic stability of the cells. The ubiquitin-proteasome system (UPS) assists in SAC signaling by proteolysis-dependent and proteolysis-independent mechanisms. In contrast, the role of deubiquitinases in mitosis has not been fully elucidated so far. This study shows that the ubiquitin-specific peptidase 9X (USP9X) stabilizes the X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) during mitosis and thus leads to increased resistance to mitotic spindle poisons. Aggressive B-cell lymphoma cell lines with USP9X and XIAP overexpression exhibit increased chemoresistance, which can be reversed by silencing USP9X or XIAP. Additionally, the knockdown of USP9X or XIAP significantly delays lymphoma development in a Eμ-Myc lymphoma mouse model. These findings establish USP9X and XIAP both as potential prognostic markers in DLBCL as well as attractive therapeutic targets in the therapy of relapsed or refractory DLBCL.     «

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common aggressive Non-Hodgkin lymphoma in adults. The standard first-line therapy for all patients with newly diagnosed DLBCL is R-CHOP, a chemotherapy regimen that includes rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. However, 30% to 40% of patients with DLBCL are refractory to first-line therapy or have a relapse after initial therapy. Several risk factors associated with a poorer outcome and unfavorable genetic and mo...     »

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste aggressive Non-Hodgkin-Lymphom im Erwachsenenalter. Die Erstlinientherapie für alle Patienten mit einem neu diagnostizierten DLBCL erfolgt nach dem R-CHOP-Protokoll, welches aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison besteht. Allerdings sind circa 30% bis 40% der Patienten gegenüber der Erstlinientherapie refraktär oder entwickeln nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv. Verschiedene Risikofaktoren, welche mit einer schlechteren Prognose verbunden sind sowie ungünstige genetische und morphologische Subtypen mit einem aggressiveren klinischen Verlauf sind bekannt. Die genauen Mechanismen der Resistenzentwicklung sowie der Rezidiventstehung sind bisher jedoch nicht komplett verstanden. Der „Spindle Assembly Checkpoint“ (SAC) ist ein wesentlicher Kontrollpunkt während der Mitose und gewährleistet die genomische Stabilität der Zellen. Das Ubiquitin-Proteasomen-System (UPS) unterstützt die Signale des SAC durch proteolyseabhängige und proteolyseunabhängige Mechanismen. Im Gegensatz dazu ist die Rolle der Deubiquitinasen in der Mitose bisher nicht vollständig geklärt. Diese Arbeit zeigt, dass die Ubiquitin Specific Peptidase 9X (USP9X) das Protein X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) während der Mitose stabilisiert und somit zu einer erhöhten Chemoresistenz gegenüber Spindelgiften führt. Aggressive B-Zell-Lymphom-Zelllinien mit USP9X- und XIAP-Überexpression weisen eine erhöhte Chemoresistenz gegenüber dem Spindelgift Taxol auf, die durch den Knockdown von USP9X oder XIAP rückgängig gemacht werden kann. Zusätzlich verzögert der Knockdown von USP9X oder XIAP die Lymphomagenese im Eμ-Myc Lymphom Mausmodell signifikant. Diese Ergebnisse etablieren USP9X und XIAP sowohl als potentielle prognostische Marker bei DLBCL als auch als attraktive therapeutische Zielproteine in der Therapie des rezidivierten oder refraktären DLBCL.      «

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste aggressive Non-Hodgkin-Lymphom im Erwachsenenalter. Die Erstlinientherapie für alle Patienten mit einem neu diagnostizierten DLBCL erfolgt nach dem R-CHOP-Protokoll, welches aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison besteht. Allerdings sind circa 30% bis 40% der Patienten gegenüber der Erstlinientherapie refraktär oder entwickeln nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv. Verschiedene Risikofaktoren, welche...     »