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Original title:
Retikuläre Thrombozyten als Biomarker für schwere kardiovaskuläre Komplikationen nach nicht-herzchirurgischen Operationen 
Translated title:
Reticulated plateles as a novel biomarker for adverse cardiovascular events in patients after non-cardiac surgery 
Year:
2019 
Document type:
Dissertation 
Institution:
Fakultät für Medizin 
Advisor:
Jungwirth, Bettina E. (Prof. Dr.) 
Referee:
Jungwirth, Bettina E. (Prof. Dr.); Laugwitz, Karl-Ludwig (Prof. Dr.) 
Language:
de 
Subject group:
MED Medizin 
TUM classification:
MED 520d 
Abstract:
ZIELSETZUNG: Diese Dissertation erfolgt im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie, die untersucht, ob retikuläre Thrombozyten, gemessen als Immature Platelet Fraction (IPF) im Aufwachraum, schwere kardiovaskuläre und andere thromboembolische Komplikationen nach nicht-herzchirurgischen Operationen mit mittlerem bis hohem Risiko vorhersagen können. HINTERGRUND: Retikuläre Thrombozyten spielen eine wichtige Rolle in der Genese thromboembolischer Ereignisse. Sie sind metabolisch aktiver als reife Thrombozyten und sind mit einer vermehrten Resistenz gegen Thrombozytenaggregationshemmer assoziiert. Es konnte gezeigt werden, dass IPF bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom und anderen thromboembolischen Erkrankungen erhöht ist und weiterhin mit vielen kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert ist. Folglich gewann IPF Interesse als neuer Biomarker zur Risikostratifikation. Die Mehrzahl (74%) der postoperativ im Krankenhaus versterbenden Patienten werden nie in eine Intensivstation eingewiesen, obwohl eine Vielzahl an Indizes existiert, die dabei helfen sollen Patienten mit einem erhöhten postoperativen Risiko zu identifizieren. Dies verdeutlicht sowohl die Notwendigkeit das postoperative Risiko für Patienten effizient abschätzen zu können, als auch den mangelnden Erfolg existierender Mittel zur Risikostratifikation nach nicht-herzchirurgischen Operationen. METHODEN: In diese prospektiven Beobachtungsstudie wurden 732 Patienten eingeschlossen, die sich einer nicht-herzchirurgischen Operation mittleren bis hohen Risikos unterzogen (NCT02097602). IPF wurde präoperativ, im Aufwachraum und 24-72h postoperativ gemessen. Der primäre Endpunkt war ein Zusammenschluss aus MACE, TVT und LE während des Krankenhausaufenthalts (modMACE). Mittels Log-Rank Optimierung wurde ein Grenzwert für IPF identifiziert, der Patienten in Gruppen mit hohem und niedrigem Risiko für modMACE einteilt. Eine multivariate Cox Regression wurde mit Hilfe einer vorwärts schrittweise Methode berechnet, um die Beziehung zwischen diesem IPF Grenzwert, modMACE und anderen etablierten Risikofaktoren zu beurteilen (Einschluss, wenn p<0.05). ERGEBNISSE: Präoperativ zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten mit und ohne modMACE (3.1% [2.2-4.7%](median) [Interquartilsabstand]) vs. 2.8% [1.9-4.3%]. Patienten mit modMACE (28 von 730 Patienten; 3,8%) hatten höhere IPF-Werte im Aufwachraum als Patienten ohne modMACE (3.6% [2.6-6%] vs. 2.9% [2-4.4%]; p=0.011). Der optimale IPF Grenzwert von IPF > 5.4% war mit einem erhöhten Risiko für modMACE nach Berücksichtigung von Kovariaten assoziiert (Hazard Ratio: 2.528; 95% Konfidenzintervall: 1.156 bis 5.528, p=0.02). SCHLUSSFOLGERUNGEN: IPF ist ein unabhängiger Prädiktor für modMACE nach nicht-herzchirurgischen Eingriffen und kann bei der Risikostratifikation chirurgischer Patienten hilfreich sein. Dadurch könnten Patienten identifiziert werden, die möglicherweise von einer intensiveren Therapie bzw. von einem intensiveren postoperativen Monitoring z.B. in einer Intensivstation profitieren. IPF ist bei Patienten mit vermehrten modMACE noch nicht präoperativ, allerdings postoperativ erhöht. Somit stellt ein postoperativer Anstieg von retikulären Thrombozyten den intraoperativen Verlauf und potentiell schädliche Ereignisse während der Operation dar. Es bedarf weiterer Forschung, um die möglichen Vorteile einer IPF-Messung zu validieren und die genauen pathophysiologischen Vorgänge zu ergründen. 
Translated abstract:
OBJECTIVE This dissertation occurred in the course of a prospective trial, that evaluates whether immature platelets (IPF) determined in the post anesthesia care unit (PACU) can predict major adverse cardiovascular events (MACE) or other thromboembolic events after intermediate and high-risk surgery. BACKGROUND Reticulated platelets play an important role in the development of thromboembolic events. They are metabolically more active than mature thrombocytes and are associated with an increased resistance against aggregation inhibitors. Earlier studies showed that IPF is increased in patients with acute coronary syndrome and other thromboembolic diseases. Furthermore elevated reticulated platelets are associated with other common cardiovascular risk factors. Due to this, IPF gained interest as a novel biomarker for risk stratification. The majority of patients, who die postoperatively in the hospital, are never admitted to an intensive care unit, even though there is a multitude of risk scores that are supposed to help identify patients with an increased postoperative risk. This emphasizes the necessity for successful postoperative risk stratification as well as the insufficiency of current means of risk stratification already in existence. METHODS In this prospective observational trial 732 patients undergoing intermediate or high-risk non-cardiac surgery were enrolled (NCT02097602). IPF was measured preoperatively and postoperatively in the PACU. Primary outcome was a composite endpoint defined as MACE, deep vein thrombosis or pulmonary embolism during hospital stay (modMACE). A cut off for IPF identifying a threshold between a low and high risk for modMACE was calculated by log-rank optimization. A multivariate Cox regression was calculated in a forward stepwise manner to assess the relation between this IPF cut off and modMACE as well as other established risk factors (inclusion if p<0.05). RESULTS Preoperatively, there were no differences in IPF between patients with and without modMACE (3.1% [2.2% - 4.7%](median [interquartile range]) vs. 2.8% [1.9% - 4.3%]. Patients with modMACE (28 of 730 patients; 3.8%) had higher IPF values in the PACU compared to patients without modMACE (3.6% [2.6-6%] vs. 2.9% [2-4.4%]; p=0.011). The optimal cut off of IPF > 5.4% was associated with an increased risk for modMACE after adjustment for covariates (hazard ratio: 2.528; 95% confidence interval: 1.156 to 5.528, p=0.02). CONCLUSIONS IPF is an independent predictor for modMACE after major non-cardiac surgery and can help in the risk stratification of surgical patients. IPF could help identify patients that might profit from an intensified therapy or a more intense postoperative monitoring, for example in an intensive care unit. In patients with elevated modMACE IPF is increased postoperatively, but not preoperatively. Thus, a postoperative increase of IPF represents the intraoperative course and potentially harmful events during the surgery. Further research is required to validate the potential benefit of a postoperative IPF measurement and to examine the exact pathophysiological role of reticulated platelets. 
Oral examination:
18.04.2019 
File size:
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Pages:
86 
Last change:
14.05.2019