Maintaining cellular redox balance is vital for cell survival and tissue homeostasis since imbalanced production of reactive oxygen species (ROS) may lead to oxidative stress and cell death. Oxidative stress has been linked to several disorders; however, underlying molecular mechanisms are still not fully understood. Erythrocytes are especially highly sensitive to ROS accumulation due to their physiological function in oxygen transport. Previous studies have shown that oxidative stress in erythroid cells often results in shortened life span of red blood cells and in hemolysis. Glutathione peroxidase 4 (GPx4), one of the most important ROS scavenging selenoproteins, is a unique antioxidant enzyme that can directly reduce phospholipid hydroperoxide in mammalian cells. Using mice with a hematopoietic specific deletion of GPx4, it is demonstrated that GPx4 is essential for reticulocyte maturation. Loss of GPx4 in erythroid cells results in ROS accumulation and lipid peroxidation leading to impaired reticulocyte maturation and subsequently to anemia. Additional deficiency of vitamin E leads to further elevation of anemia proposing that vitamin E plays a critical role to compensate impaired erythropoiesis in the absence of GPx4. Moreover, autophagy, which is potentially a counteracting mechanism to oxidative stress, is impaired due to GPx4 depletion. Also, caspase 8, one of the main regulatory elements of cell death execution, is inhibited due to glutathionylation. In combination with impaired autophagy and functional inhibition of caspase 8, GPx4 ablation triggers RIP1/RIP3 dependent necroptosis. Inhibition of necroptosis normalizes reticulocyte maturation and reverts anemia. Interestingly, necroptosis occurs independent of upstream activators such as TNFα and FasL. The model proposes a novel receptor-independent pathway for the initiation of necroptosis that is initiated trough the enhanced accumulation of ROS and formation of lipid peroxides as activators of RIP1/RIP3. Collectively, these results suggest that ROS and lipid peroxidation impair autophagy, functionally inhibit caspase 8 and induce necroptosis. Moreover, the data reveal the critical role of GPx4 and vitamin E in erythropoiesis.     «

Maintaining cellular redox balance is vital for cell survival and tissue homeostasis since imbalanced production of reactive oxygen species (ROS) may lead to oxidative stress and cell death. Oxidative stress has been linked to several disorders; however, underlying molecular mechanisms are still not fully understood. Erythrocytes are especially highly sensitive to ROS accumulation due to their physiological function in oxygen transport. Previous studies have shown that oxidative stress in eryth...     »

Das Überleben von Zellen und Homöostase in Geweben setzt ein austariertes zelluläres Redox-Gleichgewicht voraus, weil unbalanzierte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Verbindungen (reactive oxygen species, ROS) zu oxidativem Stress und Zelltod führt. Viele Studien haben die Verbindung von ROS zu einer Vielzahl von Störungen etabliert, doch grundlegende molekulare Mechanismen sind nur unzureichend charakterisiert. Aufgrund ihrer physiologischen Funktion als Sauerstofftransporter sind insbesondere Erythrozyten besonders anfällig gegenüber einer Akkumulation von ROS. Bisherige Arbeiten haben gezeigt, dass oxidativer Stress in Erythrozyten deren Lebensdauer verkürzt und zur Hämolyse führt. GPx4, eines der wichtigsten ROS-abbauenden Selenoproteasen, ist ein einzigartiges Enzym, das direkt Phospholipid-Hyperperoxide in Säugetier-Zellen abbauen kann. Hier zeigen wir in einer transgenen Mauslinie mit GPx4-Deletion in hämatopoetischen Zellen, dass GPx4 essentiell für die Ausreifung von Retikulozyten ist. In GPx4-defizienten erythroiden Zellen akkumulieren ROS und Lipidperoxide, die die Ausreifung von Retikulozyten stören und folglich zu Anämie führen. Die Anämie ist in Abwesenheit von Vitamin E stärker ausgeprägt, was die Rolle von Vitamin E in der Kompensation der gestörten Hämatopoese unter GPx4-Defizienz unterstreicht. Darüberhinaus ist Autophagie, ein Prozess um oxidativem Stress entgegenzuwirken, durch GPx4-Verlust gestört. Des Weiteren ist Caspase 8, einer der Hauptregulatoren im Ablauf von Zelltod, durch Glutathionylierung inhibiert. In Kombination mit gestörter Autophagie und funktioneller Inhibierung von Caspase 8 löst die Deletion von GPx4 eine RIP1/RIP3-abhängige Nektroptose aus. Nekroptose-Inhibition normalisiert die Reifung von Retikulozyten und verhindert Anämie. Interessanterweise läuft Nekroptose unabhängig von vorgeschalteten Aktivatioren wie TNFα und FasL ab. Dieses Modell stellt einen neuen Rezeptor-unabhängigen Signalweg zur Initiation von Nekroptose vor, in dem verstärkte Akkumulation von ROS und Lipidperoxiden zur Aktivierung von RIP1/RIP3 führen. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass ROS und Lipidperoxide Autophagie und die Funktion von Caspase 8 stören und Nekroptose induzieren. Darüberhinaus zeigen die Daten die Bedeutung von GPx4 und Vitamin E in der Erythropoese auf.     «

Das Überleben von Zellen und Homöostase in Geweben setzt ein austariertes zelluläres Redox-Gleichgewicht voraus, weil unbalanzierte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Verbindungen (reactive oxygen species, ROS) zu oxidativem Stress und Zelltod führt. Viele Studien haben die Verbindung von ROS zu einer Vielzahl von Störungen etabliert, doch grundlegende molekulare Mechanismen sind nur unzureichend charakterisiert. Aufgrund ihrer physiologischen Funktion als Sauerstofftransporter sind insbesonder...     »