Septic shock is a systemic host response to an infection characterized by a systemic hypotension due to dramatic increase in vascular permeability resulting from capillary disintegration. Endothelial cells and pericytes are key regulators of the endothelial barrier and it has been reported by us and others that during sepsis a significant reduction in capillary density is observed. This leads to compromised barrier function and increased capillary leakage. Septic patients exhibit low Sphingosine-1-phosphate (S1P) levels that correlate with low survival rates. So, S1P emerged as bioactive lipid mediator that signals through endothelial S1P receptors to retain capillary density and LPS induced hyperpermeability. In this work, we investigate the potential of S1P during LPS induced sepsis on hemodynamic function, capillary density, endothelial barrier and survival. We show that treating septic mice with S1P results in improved permeability due to pericyte retention in the perivascular niche and promote adhesion protein trafficking such as VE-Cadherin and N-Cadherin. As a result, S1P treatment improves systemic blood pressure and survival. Furthermore, we investigated S1P treatment in cell culture model of sepsis to elucidate the signaling cascade involved. There we show that S1P preserves adhesion proteins such as VE-Cadherin and N-Cadherin that is mediated by a reduction in Src and VE-Cadherin phosphorylation. Besides, exogenous administration of S1P leads to a reduction in the cytosolic pool of G-actin promoting the nuclear translocation of MRTF-A that regulates genes implicated in pericyte retention. Finally, our findings indicate that S1P retains pericyte in the microcirculation and preserves the microvascular unit during LPS induced systemic inflammation, results indicative of the potential therapeutic role of S1P to override microvascular disintegration during sepsis.      «

Septic shock is a systemic host response to an infection characterized by a systemic hypotension due to dramatic increase in vascular permeability resulting from capillary disintegration. Endothelial cells and pericytes are key regulators of the endothelial barrier and it has been reported by us and others that during sepsis a significant reduction in capillary density is observed. This leads to compromised barrier function and increased capillary leakage. Septic patients exhibit low Sphingosine...     »

Der septische Schock ist eine systemische Wirtsreaktion auf eine Infektion, die durch eine systemische Hypotonie aufgrund eines dramatischen Anstiegs der Gefäßpermeabilität infolge einer schweren Funktionsstörung der Kapillaren gekennzeichnet ist. Im Bereich der Kapillaren regulieren Perizyten den endothelialen Aktivitätszustand und erhalten die Barrierefunktion der Gefäße aufrecht, wobei es während septischer Zustände zu einem dramatischen Verlust an Perizyten kommt. Die Interaktion zwischen Endothelzellen und Perizyten wird hierbei zu einem großen Teil durch eine Klasse an Proteinen, den Cadherinen, vermittelt. Insbesondere wird die Ablagerung von Cadherinen an Orten der Zell-Zell-Interaktion zwischen Endothelzellen und Perizyten durch das Signalmolekül Sphingosin 1-phosphat (S1P) reguliert. In der vorliegenden Arbeit wird demonstriert, dass eine Behandlung von septischen Mäusen zu einem Erhalt des vaskulären Perizytenbesatzes führt, welcher in Folge eine Verbesserung der Gefäßpermeabilität vermittelt. Diese Stabilisierung der mikrovaskulären Einheit führt letztlich zu einer Verbesserung des systemischen Blutdrucks und einer deutlichen Steigerung des Überlebens. Weiterhin konnte in dieser Arbeit demonstriert werden, dass eine Behandlung mit S1P zu einer Stabilisierung des VE-Cadherin und N-Cadherin Besatzes zwischen Endothelzellen und zwischen Endothelzellen und Perizyten führt. Zuletzt konnten wir zeigen, dass diese Effekte zumindest zum Teil durch eine gesteigerte Aktivität des Transkriptionsfaktors MRTF-A vermittelt werden. Für MRTF-A wurde bereits in mehreren Studien eine starke gefäßstabilisierende Wirkung über die Anlagerung von Perizyten demonstriert. In Zusammenschau konnten wir S1P als potentes gefäßstabilisierendes Signalmolekül identifizieren und hiermit ein neues potentielles therapeutisches Ziel in der Behandlung der Sepsis etablieren.      «

Der septische Schock ist eine systemische Wirtsreaktion auf eine Infektion, die durch eine systemische Hypotonie aufgrund eines dramatischen Anstiegs der Gefäßpermeabilität infolge einer schweren Funktionsstörung der Kapillaren gekennzeichnet ist. Im Bereich der Kapillaren regulieren Perizyten den endothelialen Aktivitätszustand und erhalten die Barrierefunktion der Gefäße aufrecht, wobei es während septischer Zustände zu einem dramatischen Verlust an Perizyten kommt. Die Interaktion zwischen En...     »