Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste nicht-traumatische Ursache für Behinderung bei jungen Erwachsenen Sie ist gekennzeichnet durch eine immunvermittelte axonale Degeneration, die das Korrelat für permanente neurologische Defizite darstellt. Die fokale axonale Degeneration (FAD) wurde bei MS Patienten sowie im in der akuten experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für Multiple Sklerose, als ein wichtiger Mechanismus dieser immun-vermittelten axonalen Degeneration identifiziert. Die axonale Pathologie beginnt dabei in morphologisch unauffällig erscheinenden Axone, bei denen es anschließend zunächst zu fokalen Schwellungen und schliesslich zur irreversiblen Fragmentierung der Axone kommt1. Die Entschlüsselung der zugrunde liegenden Mechanismen ist ein wesentlicher Schritt zur Entwicklung einer effizienten neuroprotektiven Therapie für MS. Da es bereits in frühen Stadien der axonalen Degeneration zu mitochondrialen Veränderungen kommt, wollten wir in diesem Projekt, die molekularen und funktionellen Veränderungen von Mitochondrien im EAE Modell charakterisieren. Zunächst untersuchten wir dazu den Energiezustand der Axone in der akuten EAE, basierend auf der Rolle der Mitochondrien als Energielieferant im Zellstoffwechsel. Als nächstes analysierten wir wmögliche Schlüssel-Mediatoren der mitochondriale Schädigung wie Kalzium und reaktive Spezies sowie ihre Assoziation mit der axonalen Pathologie. Unsere Ergebnisse deuten auf einen universellen axonalen Energiemangel in allen Stadien der FAD hin. Die Defizite beginnen in der akuten Phase der EAE und hielten bis zur chronischen Phase an. Trotz der frühen morphologischen Veränderungen der Mitochondrien zeigten die Messungen der mitochondriale oxidative Spezies und Kalciumkonzentration aber erst Veränderungen im Spätstadium der Axondegeneration an. Um die grundlegenden molekularen Veränderungen der Mitochondrien aufschlüsseln zu können, erstellten wir ein Zell- und Organellen-spezifisches Proteom neuronaler Mitochondrien in der akuten EAE mittels eines validierten Isolationsansatzes. Hierbei konnten wir differentiell regulierte mitochondriale Proteine und Protein-Netzwerke im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel darstellen. Unsere Daten zeigten einen frühen Verlust von wichtigen Komponenten des Citratzyklus an, der eine molekulare Erklärung für die weitverbreiteten axonalen Energiedefizite in entzuündlichen Läsionen liefert. Zusammenfassend verbessern unsere Ergebnisse also unser Verständnis der mitochondrialen Schädigung im entzündeten Nervensystem und können erste Schritte auf dem Weg zur einer rationalen Entwicklung metabolischer Therapiestrategien für die Multiple Sklerose sein.      «

Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste nicht-traumatische Ursache für Behinderung bei jungen Erwachsenen Sie ist gekennzeichnet durch eine immunvermittelte axonale Degeneration, die das Korrelat für permanente neurologische Defizite darstellt. Die fokale axonale Degeneration (FAD) wurde bei MS Patienten sowie im in der akuten experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für Multiple Sklerose, als ein wichtiger Mechanismus dieser immun-vermittelten axonalen Degeneratio...     »

Multiple sclerosis (MS), characterized by immune-mediated axonal degeneration, which is a highly correlated to permanent neurological deficits, is the most common cause of non-traumatic disability in young adults. Focal axonal degeneration (FAD) has been identified in MS and acute experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), its animal model, as a potential cellular mechanism of this axon degeneration process. In this process, the axonal pathology starts with normal-appearing morphology and focal swellings induced by reactive oxygen species released from immune cells eventually results in irreversible axon fragmentation1. Decoding the underlying mechanisms that mediate this axon degeneration process is an important step towards developing neuroprotective therapies for MS. Mitochondrial pathology was suggested to be preceding the axonal degeneration in acute neuroinflammation. In this project, we aimed to unveil the intricate roles mitochondria play in the pathogenesis of axonal demise in acute EAE. We first investigated the axonal energy state in acute EAE based on the crucial role of mitochondria as an energy supplier in cellular metabolism. Our results suggested a universal axonal energy deficiency in all stages of FAD in acute inflammatory lesions. The deficits lasted to the chronic phase of acute EAE. Next, we explored the relation of important damage mediators such as calcium and reactive species to mitochondrial and axonal pathology. Somewhat unexpectedly, we found that mitochondrial oxidation and calcium accumulation occur only at the late stages of FAD and are thus unlikely to mediate the initial damage to axons. To obtain a more refined molecular understanding of mitochondrial pathology, we next established an organelle and cell specific proteomic profile of neuronal mitochondria in acute EAE and depicted differentially regulated mitochondrial proteins and pathways related to the energy metabolism. Our data indicated that an early alteration in the components of the TCA cycle further strengthening our hypothesis that profound energy deficits associated with mitochondrial dysfunction are important pathogenetic features in neuroinflammatory lesions. In conclusion, our results improve our understanding of the subcellular and molecular mechanisms underlying axonal energy deficits in neuroinflammatory lesions and can help pave the way towards the development of targeted therapeutic strategies to reverse such deficits.      «

Multiple sclerosis (MS), characterized by immune-mediated axonal degeneration, which is a highly correlated to permanent neurological deficits, is the most common cause of non-traumatic disability in young adults. Focal axonal degeneration (FAD) has been identified in MS and acute experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), its animal model, as a potential cellular mechanism of this axon degeneration process. In this process, the axonal pathology starts with normal-appearing morphology and...     »