Ovarialkarzinome gehören zu den Karzinomen mit der höchsten Mortalität. Da die bestehenden Therapieoptionen bisher noch keine zufriedenstellenden Heilungsraten erzielen, ist die Entwicklung neuer Therapieansätze von dringender Notwendigkeit. Das Ovarialkarzinom wird zu den immunogenen Karzinomen gezählt, es kann also eine körpereigene Immunreaktion auslösen. Zur effektiven antitumoralen Immunreaktion sind gewebeinfiltrierende Immunzellen unabdingbar, welche unter anderem durch Chemokine, also chemotaktische Zytokine, angelockt werden. Dabei spielt auch das Chemokin CX3CL1 eine Rolle, welches in der vorliegenden Arbeit näher behandelt wird.
CX3CL1 ist ein Chemokin, das sowohl in membrangebundener als auch in löslicher Form vorliegen kann. In der löslichen Form übt es hauptsächlich chemotaktische Funktionen aus, während es in der membrangebunden Form durch Bindung an seinen Rezeptor CX3CR1 insbesondere für die Adhäsion der angelockten Immunzellen verantwortlich ist und auch eine Rolle in der Leukozytenmigration spielt. In vorangegangenen Arbeiten konnte festgestellt werden, dass eine Überexpression von CX3CL1 in verschiedenen Tumorgeweben mit einer besseren Prognose und mit reduziertem Tumor-wachstum und geringerer Metastasierung assoziiert ist.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels ELISA- und Westerblot-Experimenten CX3CL1 in Ovarial- und Mammakarzinomzelllinien nachgewiesen und seine Regulation mit Hilfe von Stimulationsexperimenten näher untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass CX3CL1 nach Stimulation mit den inflammatorischen Zytokinen IFN-γ und TNF-α vermehrt von den Tumorzellen sezerniert wird. Insbesondere in Kombination bewirken sie eine ausgeprägte Stimulation, was auf eine synergistische Funktionsweise der beiden Zytokine schließen lässt. IFN-γ und TNF-α üben ihre Wirkung unter anderem über den JAK-STAT- und den NFκB-Signalweg aus. Um zu zeigen, dass diese Signalwege auch für die Regulation von CX3CL1 zuständig sind, wurden Experimente mit dem NFκB-Inhibitor TPCK und BAY-11-7082 und dem JAK-Inhibitor JKI durchgeführt. Alle Inhibitoren führten zu einer verminderten Sekretion, besonders ausgeprägt war die Suppression bei den Versuchen mit TPCK zu sehen. Daraus lässt sich schließen, dass IFN-γ und TNF-α über den JAK-STAT- und den NFκB-Signalweg zu einer vermehrten Sekretion von CX3CL1 führen. Cyclooxygenasen scheinen in der Regulation von Chemokinen ebenfalls eine Rolle zu spielen (Bronger, et al. 2016). Auch in Tumorwachstum und -ausbreitung sind sie von Bedeutung und stellen ein vielversprechendes Ziel neuer Therapieansätze dar. Bei Experimenten mit den unselektiven COX-Inhibitoren ASS und Indomethacin und dem selektiven COX-2-Inhibitor Celecoxib konnte gezeigt werden, dass insbesondere Indomethacin die CX3CL1-Sekretion in Ovarialkarzinomzellen fördert, wohingegen Celecoxib keine sichtbaren Auswirkungen auf die Chemokinsekretion hat.
Eine Besonderheit von CX3CL1 ist sein Vorkommen in zwei Formen. Die Abspaltung zur löslichen Form erfolgt über die Metalloproteinasen ADAM-10 und ADAM-17. Durch Inhibition der Proteinasen kann die Menge an CX3CL1 im Zellüberstand verringert werden, während es in der gebundenen Form akkumuliert. Auch über ADAM-10 und -17 ist also eine Regulation des Chemokins möglich.
CX3CL1 bietet über die Anlockung und anschließende Migration von antitumoralen Immuneffektor-zellen ins Tumorgewebe eine Möglichkeit neue, aber auch bereits erprobte, Therapien zu verbessern. Insbesondere die gut erforschten COX-Inhibitoren könnten angewendet werden, um die Chemokin-sekretion von Tumorzellen zu erhöhen und damit die Anzahl tumorinfiltrierender Leukozyten zu erhöhen. Da allerdings auch Publikationen vorliegen, in denen eine eher tumorfördernde Funktion von CX3CL1 beschrieben wird, sind weitere Arbeiten zur Erforschung der genauen Funktionen und Regulationswege von CX3CL1 in Ovarialkarzinomen notwendig.
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Ovarialkarzinome gehören zu den Karzinomen mit der höchsten Mortalität. Da die bestehenden Therapieoptionen bisher noch keine zufriedenstellenden Heilungsraten erzielen, ist die Entwicklung neuer Therapieansätze von dringender Notwendigkeit. Das Ovarialkarzinom wird zu den immunogenen Karzinomen gezählt, es kann also eine körpereigene Immunreaktion auslösen. Zur effektiven antitumoralen Immunreaktion sind gewebeinfiltrierende Immunzellen unabdingbar, welche unter anderem durch Chemokine, also ch...
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