In der Literatur konnte in präklinischen und klinischen Studien gezeigt werden, dass ein replikationskompetentes Adenovirus mit einer Deletion des E1B55K-Gens (Onyx-015) eine ausgeprägte onkolytische Aktivität besitzt. Des weiteren ist seit langem bekannt, dass IL-2 in der Lage ist, spezifische und unspezifische Komponenten des Immunsystems zu stimulieren. In dieser Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass mit einem E1B55K-deletierten IL-2-Gen tragenden Adenovirus durch die immunmodulatorischen Effekte von IL-2 eine zusätzliche Antitumorwirkung zu erzielen sei. Hierfür wurden in der Zellkultur mit verschiedenen Prostatakarzinomzelllinien die angenommenen verschiedenen Komponenten des Antitumoreffektes, d.h. Zytopathogenität, Ausmaß der Virusfreisetzung und der IL-2 Produktion von verschiedenen Adenoviren verglichen. Für den Vergleich wurde ein E1B55K-deletiertes IL-2 Gen tragendes Virus, ein E1B55K-deletiertes Virus ohne IL-2 Gen, und nichtreplizierende Adenoviren der ersten Generation mit IL-2 Gen Insertion in der E1 oder der E3 Region verwendet. Die zytopathogenen Effekte und das Ausmaß der Virusfreisetzung des replikationskompetenten Virus mit IL-2 Gen waren Ähnlich der des replikationskompetenten Virus ohne IL-2 Gen, während die Produktion von IL-2 gegenüber der nach Infektion mit einem replikationsdefizienten Virus mit IL-2 Gen stark erhöht war. Die Transgenexpression war bei Insertion des Transgens in der adenoviralen E3 Region deutlich vermindert gegenüber einer Insertion in der E1 Region. Des weiteren wurden in vivo Untersuchungen mit Tumorxenografts in der Nacktmaus durchgeführt. Hier zeigte sich, dass das IL-2 Gen tragende replikationskompetente Adenovirus und das replikationsdefiziente Virus mit IL-2 Gen in bezug auf die Verzögerung von Tumorwachstum, die Fähigkeit komplette Remissionen herbeizuführen, das Ausmaß der IL-2 Produktion und das Überleben eine ähnliche Effektivität besaßen. Immunhistochemisch konnte eine lokale Transduktion von Zellen und Replikation nachgewiesen werden, jedoch fand keine den ganzen Tumor erfassende Infektion statt. Dies deutete darauf hin, dass die Replikation des replikationskompetenten Virus im Tumorxenograft eingeschränkt war. Diese Befunde zeigen, dass das in vivo Verhalten von onkolytischen Viren, Tumorgewebe und Geweben des Wirtsorganismus komplexer ist als von in vitro Studien geschlussfolgert werden kann, und dass möglicherweise in vivo eine erhöhte Immunogenität schädliche Einflüsse hat auf die Virusinfektion und Replikationsverhalten im Tumorgewebe. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die komplexe Interaktion zwischen onkolytischen Viren, Tumorgewebe und Immunsystem darzustellen, mit dem letztendlichen Ziel, onkolytische Viren zu entwickeln, die in der Lage sind, gezielt und spezifisch eine langfristige Antitumorwirkung zu erzielen.     «

In der Literatur konnte in präklinischen und klinischen Studien gezeigt werden, dass ein replikationskompetentes Adenovirus mit einer Deletion des E1B55K-Gens (Onyx-015) eine ausgeprägte onkolytische Aktivität besitzt. Des weiteren ist seit langem bekannt, dass IL-2 in der Lage ist, spezifische und unspezifische Komponenten des Immunsystems zu stimulieren. In dieser Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass mit einem E1B55K-deletierten IL-2-Gen tragenden Adenovirus durch die immunmodulatorischen...     »

In the literature, it could be shown that a replication competent adenovirus with a deletion of the E1B55K gene (Onyx-015) possesses strong oncolytic activity. Also, it is known that IL-2 is capable to stimulate specific and nonspecific components of the immune system. In this work the hypothesis was tested that a E1B55K-deleted IL-2 gene carrying adenovirus has an increased antitumor effect because of additional IL-2 immunomodulatory effects. In several prostate cancer cell lines the different components of antitumor effect were compared, i.e. cytopathogenicity, extent of viral burst, and extent of IL-2 production after infection with different adenoviruses. For comparison, a E1B55K-deleted adenovirus with IL-2 gene, a E1B55K-deleted adenovirus without IL-2 gene, and a first-generation nonreplicating adenovirus with IL-2 gene in either the E1 or E3 region, were used. The replicating adenovirus with IL-2 gene exhibited similar cytopathogenic effect and viral burst compared to a replicating adenovirus without IL-2 gene; IL-2 gene expression was markedly increased compared to a nonreplicating IL-2 gene carrying adenovirus. Transgene expression was markedly decreased when the transgene was inserted in the adenoviral E3 region when compared to the E1 region. Furthermore, in vivo studies were performed in a Balb/C nude mouse tumor xenograft model. Here, it could be shown that the replicating IL-2 gene carrying virus and the nonreplicating IL-2 gene carrying adenovirus had similar efficacy to delay tumor growth and cause complete remissions. By using immunohistochemistry methods, local transduction of cells and replication could be shown, but there was no infection of the whole tumor. This is evidence to suggest that the replication of the replicating adenovirus was limited in the tumor xenograft. These results also show that the in vivo behavior of oncolytic viruses, tumor tissue, and host organism is more complex than can be deduced from in vitro studies. In addition, an increased immunogenicity appears to have counterproductive effects on virus infection and propagation within the tumor tissue. More studies will be necessary to evaluate the complex interaction between oncolytic viruses, tumor tissue, and immune system. The eventual goal is to develop oncolytic viruses that are capable to induce a targeted and specific long-term antitumor effect.     «

In the literature, it could be shown that a replication competent adenovirus with a deletion of the E1B55K gene (Onyx-015) possesses strong oncolytic activity. Also, it is known that IL-2 is capable to stimulate specific and nonspecific components of the immune system. In this work the hypothesis was tested that a E1B55K-deleted IL-2 gene carrying adenovirus has an increased antitumor effect because of additional IL-2 immunomodulatory effects. In several prostate cancer cell lines the different...     »