In zahlreichen Tumoren und hämatologischen Erkrankungen ist der JAK/STAT Signalweg konstitutiv aktiviert. Wir konnten zeigen, dass die Inhibition von JAK-Molekülen in Myelomzelllinien und isolierten Myelomproben zu einer Zunahme der Apoptoserate und Chemosensitivität sowie zu einem Zellzyklusarrest führt. Weitere Untersuchungen zeigten ein verändertes Genexpressionsmuster nach Inhibition des JAK/STAT Signalweges. Während bcl-2 auf RNA- und Proteinebene konstant blieb, wurden c-myc, bcl-xL, mcl-1 und c-fos deutlich herunterreguliert. Die Inhibition des MAPK Signalweges führte über eine fehlende STAT3 Serinphosphorylierung zu einer Abnahme der c-fos Expression. Weiterhin konnten wir in einem epithelialen Zellmodell demonstrieren, dass konstitutiv dimerisiertes STAT3 für die Transformation von Brustdrüsenepithelien hinreichend ist. Zusätzlich wurde MMP-9 als STAT3-reguliertes Molekül identifiziert, das notwendig für die STAT3-induzierte Transformation ist. In CLL-Zellen mit konstitutiv phosphoryliertem p38 führte die Inhibition von p38 zu einer deutlichen Reduktion von MMP-9. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass sowohl die Inhibition von p38 als auch von MMP-9 den protektiven Effekt von Knochenmarkstromazellen erheblich mindert. Neben MMP-9 spielt ADAM17 eine wichtige Rolle bei ephithelialen Tumorzellen. In nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomzellen führte die Deletion/Inhibition von ADAM17 über eine fehlende Prozessierung von EGFR-Liganden und blockierte Aktivierung von Notch1 zu einer Reduktion der Transformation, verminderter Proliferation sowie zu einer gesteigerten Apoptoserate.     «

In zahlreichen Tumoren und hämatologischen Erkrankungen ist der JAK/STAT Signalweg konstitutiv aktiviert. Wir konnten zeigen, dass die Inhibition von JAK-Molekülen in Myelomzelllinien und isolierten Myelomproben zu einer Zunahme der Apoptoserate und Chemosensitivität sowie zu einem Zellzyklusarrest führt. Weitere Untersuchungen zeigten ein verändertes Genexpressionsmuster nach Inhibition des JAK/STAT Signalweges. Während bcl-2 auf RNA- und Proteinebene konstant blieb, wurden c-myc, bcl-xL, mcl-1...     »