Identifikation für die Wirkung von Clozapin-relevanten Strukturen am 5-HT3-Rezeptor
Translated title:
Identification of relevant structures at the 5-HT3 receptor influencing the antagonistic potency of clozapine
Author:
Hosp, Christine
Year:
2009
Document type:
Dissertation
Faculty/School:
Fakultät für Medizin
Advisor:
Rammes, Gerhard K. (Prof., Ph.D.)
Referee:
Rammes, Gerhard K. (Prof., Ph.D.); Göttlicher, Martin (Prof. Dr.)
Language:
de
Subject group:
MED Medizin
Abstract:
Das atypische Neuroleptikum Clozapin ist ein potenter kompetitiver Antagonist u.a. am 5-HT3-Rezeptor und wird erfolgreich in der Schizophrenietherapie eingesetzt. Voruntersuchungen zeigten, dass humane und murine 5-HT3A-Rezeptoren verschiedene Affinität von Clozapin am 5-HT3-Rezeptor aufweisen. Um die unterschiedliche Reagibilität auf Clozapin zwischen beiden Spezies in Abhängigkeit von der Rezeptorstruktur (Aminosäurensequenz) zu untersuchen, wurden fünf chimäre 5-HT3A-Rezeptoren konstruiert, die sowohl Sequenzen des murinen als auch des humanen 5-HT3A-Rezeptors beinhalteten. Mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik konnte dargelegt werden, dass der extrazellulär, in unmittelbarer Nachbarschaft des Transmembrankomplexes, gelegene Aminosäurenabschnitt, die antagonistische Potenz von Clozapin an der Serotoninbindungstelle des 5-HT3-Rezeptors beeinflusst.
Translated abstract:
The atypical neuroleptic clozapine is a potent competitive antagonist at the 5-HT3-receptor and is used for treatment against schizophrenia. Previous studies revealed different affinities for clozapine at the murine and human 5-HT3-receptor. Five chimaeric (human-murine) 5-HT3-receptors were constructed for identifiying specific segments in the 5-HT3-receptor responsible for these different binding properties. Concentration-Clamp experiments revealed, that a certain amino acid sequence, localised close to the transmembrane region in the extracellular part of the receptor, influences the antagonistic potency of clozapine at the 5-HT3-receptor.
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