Hintergrund: Das Problem der Restenose limitiert nach wie vor den Langzeiterfolg arterieller Stentimplantationen. Thrombozytenaggregation, Thrombusbildung und die unkontrollierte Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen, aber auch Stenteigenschaften werden als maßgebliche Mechanismen der Restenoseentstehung angesehen. Ziel dieser Arbeit ist es, verschiedene antithrombogene und antiproliferative Stentbeschichtungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe hinsichtlich ihrer Gewebsverträglichkeit und Einfluss auf die Restenosebildung zu untersuchen.
Methoden: In 5 Gruppen wurden Stentbeschichtungen verschiedener Substanzen analysiert. Dabei kamen folgende Beschichtungen zum Einsatz: Polylaktid als biodegradierbares Polymer und Carrier [PLA; 13 Stents] sowie die darin inkorporierten Wirkstoffe Dexamethasonacetat (5%)/Dexamethason (15%) [DEXA, DD; 15 Stents], Dexamethasonacetat (5%)/Iloprost (1%)/PEG-Hirudin (5%) [IHD; 14 Stents] und Iloprost (1%)/PEG-Hirudin (5%) [IH; 13 Stents]. Als Kontrolle dienten 21 unbeschichtete Stahlstents [unc.]. Am Schweinemodell wurden randomisiert je zwei Stents koronar in die beiden Hauptäste der A. coronaria sinistra (LAD, LCX) sowie peripher in die re. und li. Femoralarterie (FRE, FLI) eingebracht. Nach 28 Tagen erfolgte die Präparation der betroffenen Gefäße und immunhistochemische Färbung glatter Muskelzellen mittels spezifischer Antikörper (Desmin = alle SMC´s; Smoothelin = nur differnzierte SMC´s). Analysiert wurden Gefäßregionen der verletzten und unverletzten sowie der Neointima. Mittels Konfidenzintervallen und Korrelationen wurden die Parameter Verletzungsausmaß, Zelldifferenzierung, Einfluss des Aufdehnungsdruckes und der Vergleich quantitaiv-histomorphometrischer vs. qualitativ-immunhistologischer Ausmessung statistisch ausgewertet.
Ergebnisse: Den gesamten Versuchszeitraum überlebten 18 von 19 Tieren. Die verletzten Regionen der vormaligen Stentstreben wiesen statistisch signifikant weniger Zellen und gesundes Gewebe auf, als die unverletzte Gefäßwand. Generell reagierten Koronarien im Vergleich zu Femoralarterien stärker auf Verletzungen in Form gesteigerten Vorkommens proliferierender Muskelzellen in Gefäßwand und Neointima. Womöglich hängt die differierende Gefäßreaktion nach Verletzung mit einem variablen Elastingehalt der beiden Gefäßtypen zusammen. In der Restenose fanden sich die meisten proliferierenden SMC´s in lumennahen Bereichen, wohingegen an die native Gefäßwand grenzende Bezirke viel extrazelluläre Matrix aufwiesen. Möglicherweise trugen Myofibroblasten durch Transformation in glatte Muskellzellen mit zur Restenosebildung bei. Die Ergebnisse der einzelnen Stentbeschichtungen zeigten für die unbeschichteten Stents die beste Gewebsverträglichkeit. Die Steroid-Beschichtungen ließen tendenziell für IHD-Stents einen schwachen, für DEXA-Stents jedoch einen starken Gewebsschaden erkennen. IH-Stents übten einen deutlichen Proliferationsreiz auf das Gewebe aus, das verwendete Polylaktid zeigte eine relativ gute Gewebsverträglichkeit, die jedoch nicht durchwegs vorhanden war. Ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Aufdehnungsdruck mit entsprechend erhöhter Gewebsschädigung bzw. erhöhter reaktiver Gewebsneubildung (Neointima-Entstehung) konnte nicht nachgewiesen werden. Die Verknüpfung der quantitativ vermessenen mittleren neointimalen Dicke (mNID) mit der qualitativen Zellzusammensetzung der Restenose und der Tunica media zeigte, dass das neointimale Wachstum durch proliferierende Muskelzellen in Gefäßwand und Restenose bedingt ist. Dieses Phänomen war in den Gruppen DEXA und IH besonders gut ausgeprägt, jedoch zeigte die Unterteilung in die einzelnen Beschichtungsgruppen keine signifikanten Ergebnisse.
Schlussfolgerung: Die immunhistologischen Färbungen zeigten in allen Beschichtungen eine deutlich sichtbare Schädigung der Gefäßwand durch die Stentstreben. Dadurch entdifferenzieren und proliferieren glatte Muskelzellen und treiben die Neointimabildung voran. Die verwendeten antiinflammatorischen, antithrombogenen und antiproliferativen Stent-Beschichtungen und deren lokale Freisetzung aus einem biodegradierbaren Polymer führten nicht zu einer verringerten oder ganz ausbleibenden Restenoseentwicklung. Die limitierten Versuchszahlen ließen bei selektiver Betrachtung der einzelnen Stentbeschichtungen aufgrund starker Streuungen lediglich Tendenzen hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Gefäßwand erkennen, allein die unbeschichteten Stahlstents zeigten eine durchwegs gute Gewebsverträglichkeit. Welche anderen Mechanismen im Restenosegeschehen eine Rolle spielen, müssten weiterführende immunhistologische Untersuchungen klären.
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Hintergrund: Das Problem der Restenose limitiert nach wie vor den Langzeiterfolg arterieller Stentimplantationen. Thrombozytenaggregation, Thrombusbildung und die unkontrollierte Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen, aber auch Stenteigenschaften werden als maßgebliche Mechanismen der Restenoseentstehung angesehen. Ziel dieser Arbeit ist es, verschiedene antithrombogene und antiproliferative Stentbeschichtungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe hinsichtlich ihrer Gewebsverträglichkeit und Einf...
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