Simultaneous evaluation of intrinsic functional connectivity and local metabolic activity using a hybrid positron emission tomography/magnetic resonance imaging (PET/MRI) offers a new in-vivo tool to provide both better understanding of the pathogenesis and diagnostics of neurodegenerative disorders. In the current thesis, first steps into this direction have been realized with respect to Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Particularly, I have studied changes in multimodal properties of different brain regions in two different projects for these disorders: In project one, the relationship between local glucose metabolism, functional connectivity, and grey matter volume of the hippocampus and precuneus has been studied in 40 patients with Alzheimer’s disease-dementia, 21 patients with mild cognitive impairment and 26 healthy subjects. 18F-fluorodesoxyglucose-PET was used to measure local glucose metabolism, resting-state functional MRI and seed-based functional connectivity analysis to measure intrinsic functional connectivity, and structural MRI and voxel-based morphometry to estimate regional brain volumes. Group comparisons were corrected for the effects of atrophy, partial volume effect, age, and gender. Our findings demonstrated that in patients, intrinsic connectivity between hippocampus and precuneus was reduced. Patients’ metabolism was progressively reduced in the precuneus, while it was unchanged in the hippocampus. Critically, for patients with Alzheimer’s disease-dementia hippocampal metabolism was negatively correlated with connectivity between hippocampus and precuneus. Results provide the first evidence for an inverse relationship between intra-hippocampal metabolism and reduced extra-hippocampal intrinsic connectivity in Alzheimer’s disease. Data are consistent with the hippocampus disconnection hypothesis of Alzheimer’s disease. For the second project, it has been demonstrated that each neurodegenerative disorder affects preferentially specific brain networks and our hypothesis was that the network degeneration hypothesis of neurodegenerative diseases can help to separate individual patients with Alzheimer’s disease and 3 main subtypes frontotemporal lobar degeneration, namely, semantic dementia, progressive non-fluent aphasia, and behavioral variant frontotemporal dementia. Forty patients with simultaneous resting-state functional MRI, structural MRI, and 18F-fluorodesoxyglucose were assessed in the hybrid PET/MRI scanner. Afterwards, we measured voxel-wise degree centrality values as a surrogate for intrinsic functional connectivity, voxel-wise regional glucose metabolism values as a surrogate for effective neuronal activity and voxel-wise voxel-based morphometry values as a surrogate for regional gray matter volume within the main cores of four intrinsic networks that are primarily affected by those four diseases based on the network degeneration hypothesis. Subsequently, support vector machine was applied to classify each patient from others by leave-one-out cross-validation. The classification accuracy findings for separation of neurodegenerative disorders were 77.5% for Alzheimer’s disease vs others, 97.5% for semantic dementia vs others, 87.5% for progressive non-fluent aphasia vs others and 82.5% for behavioral variant frontotemporal dementia vs others. Our data suggest that combination of intrinsic functional connectivity, glucose metabolism, and grey matter volume based on network degeneration hypothesis can serve as a valid biomarker to separate patients with distinct neurodegenerative disorders.      «

Simultaneous evaluation of intrinsic functional connectivity and local metabolic activity using a hybrid positron emission tomography/magnetic resonance imaging (PET/MRI) offers a new in-vivo tool to provide both better understanding of the pathogenesis and diagnostics of neurodegenerative disorders. In the current thesis, first steps into this direction have been realized with respect to Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Particularly, I have studied changes in multimoda...     »

Die simultane Messung intrinsischer funktioneller Konnektivität und lokaler metabolischer Aktivität mittels eines Hybrid-PET/MRT-Scanners liefert einen besseren Einblick in die Pathogenese und Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen wie z.B. der Demenz vom Alzheimer Typ oder der frontotemporalen Demenz in vivo. Diese These wurde mittels zwei Projekten bestätigt. Im ersten Projekt wurde der Zusammenhang zwischen intrinsischer funktioneller Konnektivität, lokalem Glukosemetabolismus und dem Volumen der grauen Substanz im Hippocampus und Precuneus in 40 Patienten mit Alzheimer-Demenz, 21 Patienten mit Leichte kognitive Beeinträchtigung und 26 gesunden Kontrollprobanden untersucht. Der lokale Glukosemetabolismus wurde mittels 18F-fluordesoxyglocose-PET erhoben, die intrinsiche Konnektivität anhand einer ROI-basierten funktionellen Konnektivitätsanalyse von Ruhe-fMRT Daten. Eine strukturelle MRT-Messung bzw. eine voxel-basierte Morphometrieanalyse wurden zur Ermittlung des regionalen Gehirnvolumens durchgeführt. Die statistischen Gruppenvergleiche wurden für folgende Effekte korrigiert: Atrophie, partielle Volumeneffekte, Alter und Geschlecht. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Konnektivität zwischen Hippocampus und Precuneus bei Patienten reduziert war. Der Metabolismus im Precuneus war in der Patientengruppe graduelll reduziert, während er im Hippocampus unverändert war. Der entscheidende Befund war, dass bei Patienten mit Alzheimer Krankheit der hippocampale Metabolismus negativ mit der reduzierten funktionellen Konnektivität zwischen Hippocampus und Precuneus korrelierte. Diese Ergebnisse belegen zum ersten Mal eine reziproke Beziehung zwischen intra-hippocampalem Metabolismus und reduzierter extra-hippocampaler Konnektivität bei Patienten mit Alzheimer Krankheit. Dieses Ergebnis ist konsistent mit der hippocampalen Diskonnektivitätshypothese der Alzheimer Krankheit. Projekt 2: Kürzlich wurde gezeigt, dass einzelne neurodegenerative Erkrankungen spezifische Hirnnetzwerke in besonderem Maße betreffen. Darauf aufbauend, testeten wir die Hypothese, dass mithilfe der Netzwerk-Degenerations-Hypothese einzelne Patienten mit Demenzen vom Alzheimer Typ und drei Subtypen der frontotemporalen Demenz (semantische Demenz, primär progressive Aphasie, frontotemporale Verlaufsform mit führender Wesensänderung) voneinander abgegrenzt werden können. Dazu wurden im hypbrid-PET/MR-Scanner simultane 18F-fluordesoxyglocose-PET, Ruhe-fMRT und strukturelle MRT Aufnahmen von 40 Patienten gemacht. Im Anschluss, erhoben wir innerhalb der Kernregionen von vier intrinsischen Netzwerken, die gemäß der Netzwerk-Degenerations-Hypothese primär bei den zuvor beschriebenen Subtypen der Demenz betroffen sind, die sogenannte „degree centrality“ als voxel-weises Maß für die intrinsische funktionelle Konnektivität, den regionalen Glukosemetabolismus als Maß für neuronale Aktivität und voxel-based morphometry-Werte als Maß für das regionale Volumen der grauen Substanz. Nachfolgend wurde eine „support vector machine“ verwendet, um die Patienten mit Hilfe der „leave-one-out“ Kreuzvalidierung zu klassifizieren. Die Genauigkeit der Klassifizierung, wonach die Probanden korrekterweise der jeweiligen neurodegenerativen Erkrankung zugeordnet wurden, lag für die Alzheimer-Demenz bei 77,5%, für die semantische Demenz bei 97,5%, für die primär progressive Aphasie bei 87,5% und für die frontotemporale Verlaufsform mit führender Wesensänderung bei 82,5%. Unsere Daten implizieren, dass die Kombination von intrinsischer funktioneller Konnektivität, Glucosemetabolismus und Hirnvolumen wertvolle Biomarker liefern könnte, um Subtypen der Demenz basierend auf der neurodegenerative Erkrankungen spezifische valide voneinander trennen zu können.      «

Die simultane Messung intrinsischer funktioneller Konnektivität und lokaler metabolischer Aktivität mittels eines Hybrid-PET/MRT-Scanners liefert einen besseren Einblick in die Pathogenese und Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen wie z.B. der Demenz vom Alzheimer Typ oder der frontotemporalen Demenz in vivo. Diese These wurde mittels zwei Projekten bestätigt. Im ersten Projekt wurde der Zusammenhang zwischen intrinsischer funktioneller Konnektivität, lokalem Glukosemetabolismus und dem Vo...     »