Dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3 grabbing nonintegrin (DC-SIGN: CD209) is a C-type lectin that binds ICAM-2,3 and various pathogens such as HIV, helicobacter and mycobacteria. In humans, ligation of DC SIGN by components of the mycobacterial cell wall together with Toll-like receptor TLR4 activation causes increased interleukin IL-10 production by DCs and inhibits LPS-induced DC maturation. Therefore, human DC-SIGN was postulated to mediate immune evasion of the tubercle bacillus. To analyze the role of human DC-SIGN in vivo during mycobacterial infection, two different DC-SIGN transgenic mouse models were generated. A conventional transgenic model using CD209 cDNA under the control of the murine CD11c promoter, named CD11c-DC-SIGN, was generated first. An alternative approach was the design of a BAC-DC-SIGN model using a commercial BAC containing the complete human CD209 gene locus. Dendritic cells from both DC-SIGN transgenic models do not produce higher IL-10 levels upon mycobacterial infection. However, production of IL-12 is decreased by CD11c-DC-SIGN transgenic dendritic cells infected with mycobacteria. High dose aerosol infection of mice with M. tuberculosis strain H37Rv demonstrated a significantly prolonged survival of both human DC-SIGN transgenic mouse models. In contrast to what has been postulated before human DC-SIGN could have been evolved as a receptor serving protection by limiting immunopathology during chronic tuberculosis infection.
Übersetzte Kurzfassung:
Dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3 grabbing nonintegrin (DC-SIGN: CD209) ist ein C-type Lektin, dass ICAM-2,3 und verschiedene andere Pathogene wie HIV, Helicobacter und Mycobacterien bindet. Im Menschen konnte gezeigt werden, dass die Ligation von DC SIGN durch Komponenten der mykobakteriellen Zellwand zusammen mit Aktivierung des Toll-like Rezeptors 4 zu einer vermehrten IL-10 Produktion durch dendritische Zellen führt und die LPS-vermittelte Reifung von dendritischen Zellen inhibiert. Daher wurde postuliert, dass humanes DC-SIGN es dem Tuberkel-Bacillus ermöglicht das Immunsystem zu umgehen. Um die Rolle von humanem DC-SIGN in vivo während der mycobakteriellen Infektion untersuchen zu können, wurden zwei verschiedene DC-SIGN transgene Mausmodelle vorgestellt. Zuerst wurde ein konventionellesl transgenes Modell von humanem DC-SIGN erzeug. Dazu wurde die Minimalsequenz des Promoters von murinem CD11c gefolgt von der cDNA-Sequenz von humanem DC-SIGN in das Mausgenom integriert. Dieses Modell wurde als CD11c-DC-SIGN bezeichnet. Als alternative Strategie wurde ein BAC-DC-SIGN Modell generiert. In diesem Fall wurde ein Fragment eines kommerziellen BACs, der den kompletten Genlocus von humanem DC-SIGN enthält, benutzt. Dendritische Zellen beider DC-SIGN transgener Modelle produzieren nach mycobakterieller Infektion nicht vermehrt IL-10. Allerdings ist die Produktion von IL-12 durch CD11c-DC-SIGN transgene dendritische Zellen, die mit Mycobakterien infiziert wurden, vermindert. Nach Hochdosis Aerosol-Infektion von Versuchstieren mit dem M. tuberculosis Stamm H37Rv zeigten beide DC-SIGN transgenen Mausmodelle eine signifikant verlängerte Überlebensrate. Im Gegensatz zur ursprünglich postulierten Rolle scheint sich DC-SIGN vielmehr als Rezeptor entwickelt zu haben, der den Wirt während einer chronischen Tuberkuloseinfektion durch Begrenzung der Immunpathologie schützt.
Veröffentlichung:
Universitätsbibliothek der Technischen Universität München
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