Durch Derivatisierung von Phenylguanidin und Analyse der Struktur- Wirkungsbeziehungen, wurde ein hochselektiver Inhibitor des Urokinase-Typ Plasminogenaktivators entwickelt. Die Röntgenstruktur des uPA/Inhibitor-Komplexes zeigt einen neuen Bindungsmodus mit Beteiligung der S1' -Tasche und erlaubt nun erstmals rationales, strukturbasierendes Inhibitordesign für dieses Enzym. Desweiteren gelang es, auf der Basis des Argininmimetikums (3-Amidino)-Phenylalanin eine neue Leitstruktur für Inhibitoren des Blutgerinnungs-Enzyms Faktor Xa zu enwickeln. Die durchgeführten Experimente sowie die Tatsache, daß das (D)-Enantiomer aktiver ist, sprechen für einen inversen Bindungsmodus, an dem ebenfalls die S1' -Tasche beteiligt sein könnte.
Übersetzte Kurzfassung:
In this thesis a highly selective urokinase-type plasminogen activator was developed using derivatization of phenylguanidin and analysing the structure activity relationships.
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