Die Arbeit beschreibt die Untersuchung von Proteinwechselwirkungen und deren Störung mit kleinen organischen Molekülen. Am Beispiel der Wechselwirkung von p53 mit MDM2/X werden neue Screening-Methoden vorgestellt, die es erlauben in kurzer Zeit eine große Anzahl von Molekülen mittels NMR, auf ihre Bindung zu MDM2/X und ihre Fähigkeit den p53-MDM2/X Komplex zu stören, zu testen. Mit diesen Methoden wurden neue Verbindungen gefunden, die erfolgreich die Wechselwirkung zwischen MDM2 und p53 stören. Die Bindungskonstanten dieser Verbindungen liegen im Bereich von 5-10 µM. Trotz der Ähnlichkeit in der Sequenz zwischen MDM2 und MDMX zeigen die Kristallstrukturen von MDM2 und MDMX deutliche Unterschiede in der p53 Bindungstasche. Deswegen binden die entwickelten Inhibitoren für MDM2 nur schwach an MDMX. Für eine Freisetzung von p53 aus dem Komplex mit MDM2 bzw. MDMX müssen sowohl für MDM2 als auch für MDMX eigene Inhibitoren entwickelt werden.     «

Die Arbeit beschreibt die Untersuchung von Proteinwechselwirkungen und deren Störung mit kleinen organischen Molekülen. Am Beispiel der Wechselwirkung von p53 mit MDM2/X werden neue Screening-Methoden vorgestellt, die es erlauben in kurzer Zeit eine große Anzahl von Molekülen mittels NMR, auf ihre Bindung zu MDM2/X und ihre Fähigkeit den p53-MDM2/X Komplex zu stören, zu testen. Mit diesen Methoden wurden neue Verbindungen gefunden, die erfolgreich die Wechselwirkung zwischen MDM2 und p53 stören....     »

The thesis describes the investigation on ligand-protein and protein-protein interactions, concentrating on the interaction of p53 with MDM2/X. A new screening, NMR-based method is described that allows for rapid, robust testing of the binding of small-molecular weight compounds to MDM2/X. Inhibition of the p53-MDM2/X complexation can also be monitored and novel compounds were found which effectively disrupt the p53-MDM2 interaction. The binding constant of these compounds is in the range of 5-10 µM. Crystal structures of MDM2 and MDMX show that, despite similarities in their amino acid sequences, there are significant differences in the structures of the p53 binding pockets for these proteins. These results indicate that inhibitors which were developed for MDM2 will only poorly bind to MDMX. The thesis indicates that to release of p53 from its complex with MDM2 or MDMX special inhibitors for both proteins have to be designed.     «

The thesis describes the investigation on ligand-protein and protein-protein interactions, concentrating on the interaction of p53 with MDM2/X. A new screening, NMR-based method is described that allows for rapid, robust testing of the binding of small-molecular weight compounds to MDM2/X. Inhibition of the p53-MDM2/X complexation can also be monitored and novel compounds were found which effectively disrupt the p53-MDM2 interaction. The binding constant of these compounds is in the range of 5-1...     »