Typ 1 Diabetes mellitus ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die aus einer Zerstörung der insulinproduzierenden pankreatischen beta-Zellen resultiert. Der klinischen Manifestation geht eine relativ lange pädiabetische Phase voraus in der charakteristischerweise Autoantikörper auftreten, die gegen Inselantigene gerichtet sind. Das Tiermodell der NOD (nonobese diabetic) Maus entwickelt spontan einen dem humanen Typ 1 Diabetes sehr ähnlichen Autoimmundiabetes. In dieser Arbeit wurden sechs innovative Therapiestudien durchgeführt mit dem Ziel die Entwicklung von Autoimmundiabetes im Tiermodell und beim Menschen zu verhindern. Dazu zählen immunmodulatorische, nutritive und pharmakologische Interventionen, die vor allem in sehr frühen Stadien der Krankheitsentstehung ansetzen. Als Endpunkt wurde vorrangig die Diabetesmanifestation und in einem Fall die C-Peptid-Menge ermittelt. Verschiedene Surrogatparameter wurden bestimmt, um Veränderungen im Immungeschehen aufzuzeigen. NOD Weibchen wurden vor bzw. während einer Trächtigkeit mit Insulin immunisiert um zu untersuchen, ob folglich nicht nur die Muttertiere selbst, sondern auch ihre Nachkommen vor Diabetes geschützt sind. Erstmals wurde im Zeitraum der Trächtigkeit eine signifikante Verringerung der Diabetes-Inzidenz bei den Muttertieren erreicht. Dieser Schutz war nicht auf deren Nachkommen übertragbar. Die von Insulin-Immunisierungen ausgehenden schützenden Faktoren scheinen die Plazenta nicht zu durchwandern. Am Menschen wurde untersucht, ob der Transfer von mütterlichen Insel-Autoantikörpern während der Schwangerschaft das Diabetesrisiko der Kinder beeinflusst. Für diese Untersuchungen wurden 720 Nabelschnurblutproben von Kindern von Müttern mit Typ 1 Diabetes analysiert. Überaschenderweise ist das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Glutamatdecarboxylase und/oder Proteintyrosinphosphatase IA-2 mit einer signifikanten Verringerung des Diabetesrisikos korreliert. Die Konfrontation des fetalen Organismus mit diesen Autoantikörpern scheint das Diabetesrisiko zu senken. NOD Weibchen wurden über dreißig Tage oral mit Mucin Typ 1 behandelt um zu untersuchen, ob durch Generierung von regulatorischen dendritischen Zellen eine Diabetes-Protektion erreichbar ist. Diese Therapie konnte die Diabetes-Inzidenz nicht verringern, allerdings waren signifikante Auswirkungen auf das Immunsystem nachweisbar. Glutenfreie Ernährung führt im NOD Modell zu einer Verringerung der Diabetes-Inzidenz und der Glutenbestandteil Gliadin ist als immunreaktives Protein der Autoimmunerkrankung Zöliakie bekannt. In dieser Arbeit wurde aufgeklärt, dass die vierte und fünfte Lebenswoche der Mäuse der kritische Zeitraum ist, in dem glutenfreies Futter protektiv auf die Diabetesentwicklung wirkt. Gliadingaben konnten diesen Effekt nicht aufheben, was eine immunreaktive Rolle von Gliadin im Diabetes wiederlegt. In einer weiteren Studie wurden NOD Weibchen lebenslang oral mit dem Histamin-1-Rezeptor-Antagonisten Doxylamin behandelt. Dadurch sollte eine Verschiebung hin zu einer regulativen Immunantwort einhergehend mit Diabetes-Protektion erreicht werden. Diese Therapie führte zu einer signifikanten Verringerung der Diabetes-Inzidenz. Weiterführende Untersuchungen zur Verifizierung und Aufklärung dieser Wirkung von Doxylamin scheinen unbedingt gerechtfertigt zu sein. Von Calcitriol (Vit D3) ist bekannt, dass es durch verschiedene Effekte Diabetes-protektiv wirken kann. In dieser Arbeit wurde die Zwischenauswertung einer Studie durchgeführt, die erwachsene Personen mit neu manifestiertem Typ 1 Diabetes über neun Monate oral mit Calcitriol (0,25 mg/d) behandelt. Dabei konnten keine negativen Effekte auf die C-Peptidreserven und den Stoffwechsel aufgezeigt werden, was die Sicherheit der durchgeführten Intervention belegt. Allerdings war auch kein Einfluss auf das Immunsystem nachweisbar. Daher bleibt in einer Endauswertung zu untersuchen, ob die Calcitriolintervention zu positiven Effekten für die Patienten führt. Die Intervention mit Histamin-1-Rezeptor-Antagonisten und die glutenfreie Ernährung zeigten im NOD Modell Diabetes-protektive Auswirkungen. Die Analyse der Nabelschnurantikörper bei Kindern von Müttern mit Typ 1 Diabetes erbrachte grundlegende Erkenntnisse über den Einfluss von mütterlichen Antikörpern auf das Immungeschehen ihrer Kinder. Eine Übertagung der protektiven Therapieansätze dieser Arbeit für Anwendungen beim Menschen scheint zukunftsweisend zu sein.
«
Typ 1 Diabetes mellitus ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die aus einer Zerstörung der insulinproduzierenden pankreatischen beta-Zellen resultiert. Der klinischen Manifestation geht eine relativ lange pädiabetische Phase voraus in der charakteristischerweise Autoantikörper auftreten, die gegen Inselantigene gerichtet sind. Das Tiermodell der NOD (nonobese diabetic) Maus entwickelt spontan einen dem humanen Typ 1 Diabetes sehr ähnlichen Autoimmundiabetes. In dieser Arbeit wurden sechs inno...
»
Login
BibTeX