Benutzer: Gast  Login
Originaltitel:
Genetische Assoziation von SNPs in IL1RN mit Asthma bronchiale 
Übersetzter Titel:
Genetic Association of SNPs in IL1RN with Asthma bronchiale 
Jahr:
2004 
Dokumenttyp:
Dissertation 
Institution:
Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan 
Betreuer:
Fries, H.- R. (Univ. -Prof. Dr.sc.techn.ETH, Dr.agr.habil.) 
Gutachter:
Wichmann, H.-E. (Univ.-Prof. Dr.med. Dr.rer.nat.); Adamski, Jerzy (Prof. Dr. Dr. habil.) 
Format:
Text 
Sprache:
de 
Fachgebiet:
MED Medizin 
Stichworte:
Asthma; MALDI-TOF; Allergie; IL1RN; Association; Kopplung 
Übersetzte Stichworte:
asthma; MALDI-TOF; allergy; IL1RN; association; linkage 
Kurzfassung:
Asthma ist eine inflammatorische Erkrankung der Atemwege, die momentan eine der häufigsten chronischen Erkrankungen von Kindern in Industrieländern darstellt. Obwohl erwiesen ist, dass Umweltfaktoren einen Beitrag zur Krankheitsentwicklung leisten, weisen epidemiologische Studien zusätzlich auf eine bedeutende genetische Komponente hin. Nach einer genomweiten Suche innerhalb einer deutschen Familienstudie mit „affected sib pairs“ und einer anschließenden Feinkartierung konnte Kopplung mit Asthma in der chromosomalen Region 2q12-2q14 gefunden werden. Das IL-1 Cluster (Interleukin-1-Cluster) auf dem menschlichen Chromosom 2q12-2q14 beinhaltet verschiedene viel versprechende Kandidatengene für Asthma und andere inflammatorische Erkrankungen. In dieser Arbeit wurde eine systematische Assoziationsstudie mit SNPs durchgeführt, die in Kandidatengenen dieses Clusters lokalisiert sind. Sowohl die statistische Einzelmarkeranalyse als auch die Zweilocus- und Dreilocushaplotypenanalyse ergaben mehrere signifikante Ergebnisse (p<0.05 – 0.0021) für das menschliche IL1RN-Gen, das das IL-1ra-Protein, ein antiinflammatorisches Cytokin, codiert. IL-1ra spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichtes zwischen inflammatorischen und antiinflammatorischen Reaktionen. Diese Ergebnisse wurden in einer unabhängigen italienischen Familienstudie bestätigt, innerhalb derer schwächere, aber trotzdem ebenfalls signifikante Assoziationsergebnisse ermittelt wurden. Mit Hilfe einer Sequenzierung für die codierende Region des humanen IL1RN Gens konnten zusätzliche DNA-Varianten bestimmt werden, von denen weitere SNPs sowohl in der deutschen als auch in der italienischen Studie mit der Krankheit assoziiert waren. Zusätzlich konnte in anderen Versuchen, die nicht Bestandteil dieser Arbeit sind, gezeigt werden, dass 13 SNPs aus dem IL1RN Gen in der ECRHS Studie (European Community Respiratory Health Survey) mit Asthma und IgE (Immunglobulin E) sowohl bei der Einzelmarkeranalyse als auch bei dem aus 13 Markern gebildeten Haplotypen assoziiert sind. Die Berechnung des Kopplungsungleichgewichtes im menschlichen IL1RN Gen zeigte hohes LD (Linkage Disequilibrium) für fast alle analysierten SNPs. Darüber hinaus wies eine Haplotypenanalyse auf, dass 6 SNPs ausreichend sind, um die Variationen aller Haplotypen mit einer Prävalenz von > 1 % zu beschreiben. Der am häufigsten vorkommende Haplotyp, der aus diesen 6 “tagging SNPs” gebildet wird, ist in den deutschen Familien 1,4-fach häufiger transmittiert. Die Resultate dieser Arbeit zeigen damit, dass bestimmte SNPs und Haplotypen im menschlichen IL1RN Gen Risikofaktoren für die Ausprägung von Asthma sind. Anhand einer zusätzlichen Resequenzierung konnten mehrere bis dahin unbekannte DNA-Variationen in beiden Promotoren, die die IL1RN Aktivität regulieren, identifiziert werden. Einer dieser Polymorphismen liegt in einer NFκB-Bindestelle (Nuclear Factor-κB), wies aber keine Assoziation mit Asthma auf. Außerdem war die IL-1ra Konzentration im Serum bei Asthmatikern höher als bei Nichtasthmatikern. 
Übersetzte Kurzfassung:
Asthma is an inflammatory disease of the airways, currently the most common chronic childhood disorder in industrialized countries. Although environmental factors are known to contribute to the development of the disease, epidemiological studies point towards a strong genetic influence. After a genome-wide screen in German affected sib pair families and a subsequent finemapping approach linkage with asthma was identified on chromosome 2q12-2q14. The interleukin-1 cluster on human chromosome 2q12-2q14 harbours various promising candidate genes for asthma and other inflammatory diseases. A systematic association study with SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) located in candidate genes was conducted. Single marker association, two locus and three locus haplotype analyses of SNPs, yielded several significant results (p<0.05 – 0.0021) for the human IL1RN gene. It encodes the IL-1ra protein, an anti-inflammatory cytokine playing an important role in the maintenance of the balance between inflammatory and anti-inflammatory cytokines. These results were replicated and confirmed in an independent Italian family sample where also significant though weaker association with SNPs and asthma was detected. Further analysis of 13 SNPs, which was not part of this work showed significant association with asthma and IgE (Immunglobuline E) in the IL1RN gene in single as well as in 13 Marker haplotype-analysis in the ECRHS-study (European Community Respiratory Health Survey). Resequencing of the coding region of the human IL1RN gene revealed additional DNA variants, from which a subset was also associated in the German and the Italian sample. Calculation of the linkage disequilibrium in the human IL1RN gene showed almost perfect LD (Linkage Disequilibrium) for nearly all analysed SNPs. Further haplotype analysis indicated that 6 SNPs are sufficient for tagging haplotypes with a prevalence > 1%. The most frequent haplotype constructed from these SNPs was 1,4 fold overtransmitted in the German families. The results of this study provide evidence that specific SNPs and haplotypes in the human IL1RN gene encoding the IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) are a risk factor for the etiology of asthma. An additional re-sequencing approach to reveal undiscovered DNA variations in either of the two promoters regulating the IL-RN expression identified additional variants, from which one SNP was located in a NFkB binding site which did not show association with the disease. Finally the IL-1ra concentration was measured in all participants of the German family study and showed higher levels in patients with asthma. 
Veröffentlichung:
Universitätsbibliothek der TU München 
Mündliche Prüfung:
15.09.2004 
Dateigröße:
1813462 bytes 
Seiten:
170 
Letzte Änderung:
30.03.2007