Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Rolle der PTPα im Mammakarzinomsystem zu untersuchen, da eine mögliche Beteiligung dieser Phosphatase an der Förderung der neoplastischen Transformation oder der Fortschreitung der Brusttumoren nicht beschrieben wurde. In einem molekulardiagnostischen Teil konnte mittels cDNA-Arrays eine klare hoch-regulierte Expression der PTPα in primären Brusttumoren und in Brustkrebszellinien gezeigt werden. Eine starke Expressionskorrelation zwischen PTPα und c-src, sowie zwischen PTPα und einem positiven Östrogenrezeptorstatus konnte ebenfalls gezeigt werden. Die anschließenden cDNA-Array Validierungen mit Northern-, bzw. Westernblots bestätigten diese Erkenntnisse. Die Erkenntnisse aus dem molekulardiagnostischen Teil sollten mit einem funktionsanalytischen Teil mittels gezielter Manipulation von Brusttumorzellen überprüft werden. Tetrazylin-induzierte Genexpression der PTPα-wt und der PTPα-cc/ss katalytisch inaktiven Mutante wurde in einer Reihe von Brustzellinien etabliert. Ein für diesen Zweck modifiziertes retrovirales Zwei-Vektor System ermöglichte eine starke Induktion der Zielgene in einem erweiterten Zellspektrum ohne detektierbare Basalaktivität. Die Induktionsstärke der Transaktivatorklone führte zu spezifischen Genregulationen in den meisten Zellinien, und diese könnten einen potentiellen Zusammenhang zwischen dem beobachteten verringerten Zellwachstum der induzierten Zellinien und der induzierten Expression des Transaktivators herstellen. Weiterhin konnte durch die induzierte Genexpression der PTPα verringertes Zellwachstum aller untersuchten Brustkrebszellinien, vermehrte Zellzahlen in der G1-Phase der MCF10A und MCF7 Zellen, und Aktivierung von c-src in den MCF7 Zellen gezeigt werden. Erhöhte c-src Aktivität korrelierte mit einer verringerten c-src Expression, welche wahrscheinlich auf Herunterregulierung des Gens zurückzuführen ist. Die Hochregulation der PTPα in Primärtumoren und Brustkrebszellinien, die PTPα-vermittelte Wachstumsreduzierung und die Aktivierung von c-src in Brusttumorzellinien, sowie die Korrelation mit der c-src Expression und einem positiven Östrogenrezeptorstatus implizieren eine Beteiligung dieser Phosphatase in der Tumorigenese im Mammakarzinomsystem.     «

Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Rolle der PTPα im Mammakarzinomsystem zu untersuchen, da eine mögliche Beteiligung dieser Phosphatase an der Förderung der neoplastischen Transformation oder der Fortschreitung der Brusttumoren nicht beschrieben wurde. In einem molekulardiagnostischen Teil konnte mittels cDNA-Arrays eine klare hoch-regulierte Expression der PTPα in primären Brusttumoren und in Brustkrebszellinien gezeigt werden. Eine starke Expressionskorrelation zwischen PTPα und c-src, s...     »

The aim of this work was the investigation of the role of PTPα in mammary carcinoma, since a potential contributory role of this phosphatase in the initiation and progression of neoplastic transformation in mammary tumors hadn't been reported as yet. cDNA array diagnostic analysis of breast tumors and breast cancer cell lines revealed high expression of PTPα, and its expression correlated with that of c-src and the estrogen receptor alpha. These results were confirmed with northern- and western-blots. Functional analysis using improved tetracycline-inducible retroviral gene expression of the wildtype and the catalytically inactive mutant of PTPα in breast cancer cells was intended to validate the above results. The modified gene expression system allowed the induction of target genes in an expanded panel of cell lines without detectable basal expression. The induction of the transactivator led to specific gene regulation in most cell lines, and could potentially link reduced growth parameters of induced cell lines to induced expression of the transactivator protein. The induced expression of PTPα wildtype led to reduced cellular growth of all cell lines, a higher percentage of cells in G1-phase of the cell cycle of MCF10A and MCF7 cells, and activation of c-src in MCF7. Higher c-src activity correlated with reduced c-src expression, probably due to downregulation of gene activity. The upregulation of PTPα in primary tumors and cell lines, the PTPα-mediated growth reduction and the activation of c-src in breast cancer cell lines, as well as the correlated expression of c-src and the estrogen receptor imply a contributory role of this phosphatase in mammary tumorigenesis.     «

The aim of this work was the investigation of the role of PTPα in mammary carcinoma, since a potential contributory role of this phosphatase in the initiation and progression of neoplastic transformation in mammary tumors hadn't been reported as yet. cDNA array diagnostic analysis of breast tumors and breast cancer cell lines revealed high expression of PTPα, and its expression correlated with that of c-src and the estrogen receptor alpha. These results were confirmed with northern- and western-...     »