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Originaltitel:
Phylogenetische und bioinformatische Untersuchung der 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenasen 
Originaluntertitel:
Struktur, Funktion und Evolution einer komplexen Proteinfamilie 
Übersetzter Titel:
Phylogenetic and bioinformatic study of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases 
Übersetzter Untertitel:
structure, function and evolution of a complex protein family 
Jahr:
2001 
Dokumenttyp:
Dissertation 
Institution:
Fakultät Wissenschaftszentrum Weihenstephan 
Betreuer:
Adamski, J. (Priv.-Doz, Dr.) 
Gutachter:
Balling, Rudolf (Prof. Dr.); Scherer, Siegfried (Prof. Dr.) 
Format:
Text 
Sprache:
de 
Fachgebiet:
BIO Biowissenschaften; CHE Chemie 
Stichworte:
Evolution; Bioinformatik; Hydroxysteroid-Dehydrogenasen 
Übersetzte Stichworte:
evolution; bioinformatics; hydroxysteroid dehydrogenases 
Schlagworte (SWD):
Hydroxisteroid-Dehydrogenasen; Phylogenie; Molekulare Bioinformatik 
TU-Systematik:
CHE 832d; BIO 220d; BIO 175d 
Kurzfassung:
Diese Arbeit demonstriert die kombinierte Anwendung unterschiedlicher bioinformatischer Verfahren auf die Familie der 17beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen. Diese Protein-Familie ist an der Aktivierung und Inaktivierung von Steroid-Hormonen beteiligt, die sie an der Position 17 des Steroid-Grundgerüstes reduzieren bzw. oxidieren. Verschiedene 17beta-HSDs sind an humanen Erkrankungen beteiligt, z.B. an Pseudohermaphroditismus (17beta-HSD3) oder Zellweger-artigem Syndrom (17beta-HSD4). Außerdem wird den 17beta-HSDs eine Rolle bei der Entstehung und Proliferation von verschiedenen Tumoren zugeschrieben. In dieser Arbeit wird ein neues Evolutionsszenario für die 17beta-HSDs und ihre Verwandten beschrieben. Durch Vereinigung von Proteinstrukturvergleichen und Sequenzvergleichen zu einem einheitlichen Modell war es möglich, einen zuverlässigen Stammbaum der Proteinfamilie zu erstellen. In diesem Stammbaum zeigte sich eine frühe, grundlegende Teilung der 17beta-HSDs in zwei Hauptklassen. Durch Feststellung der Stammbaumwurzel war es möglich den zeitlichen Verlauf der Evolutionsereignisse festzustellen, die zur Entwicklung der Proteinvielfalt in der HSD-Familie geführt haben. Eine umfassende bioinformatische Studie wurde durchgeführt, um die physiologische Funktion der 17beta-HSD Typ 7 festzustellen. Durch Kombination von Expressionsdaten, phylogenetischer Rekonstruktion und Strukturanalysen war es möglich, zu zeigen, dass dieses Östrogen-synthetisierende Enzym wahrscheinlich zuerst an der Cholesterin-Biosynthese beteiligt war, und zwar bei der Reduktion von 3-Ketosteroiden. 17beta-HSD7 ist beim Menschen fast ubiquitär exprimiert und zeigt signifikante Ähnlichkeit mit der 3-Ketosteroid-Reduktase Erg27p aus Hefen. Das Protein fehlt dagegen in Cholesterin-auxotrophen Organismen. Zusätzliches Gewicht erhält diese Vermutung durch die Entdeckung eines spezifischen Promotormoduls, das 17beta-HSD7 mit Proteinen des Cholesterinmetabolismus (IDI1 und MLN64) gemeinsam hat. Anschließende Reaktionen des Cholesterin-Synthesewegs werden von Proteinen katalysiert, deren Mutation zu den Entwicklungsdefekten CHILD-Syndrom und CDPX2-Syndrom führt. Damit ist auch 17beta-HSD7 ein Kandidat für ähnliche Erkrankungen. Durch die Integration von Strukturdaten mit der statistischen Auswertung von Proteinalignments wurden unerwartete konservierte Elemente in der dreidimensionalen Struktur von 17beta-HSD Typ 5 und ihren Verwandten entdeckt. Ein 3D-Modell des Enzyms erm" oglichte es, Struktur-Funktions-Beziehungen von Phytoöstrogenen aufzuklären, die als Inhibitoren der 17beta-HSD5 wirken. Außerdem war es möglich die pH-Abhängigkeit der Inhibition durch Glycyrrhetin-Säure zu erklären. Die notwendigen Methoden zur Evolutionsanalyse großer Datensätze wurden in einer Pilotstudie entwickelt und getestet. Dazu wurde die Evolution der Paired-Box (Pax)-Familie untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass der nächste Verwandte dieser Proteine eine Tc1-Transposase ist. Das erste Pax-Protein entstand am Anfang der Metazoen-Evolution durch ein einmaliges Fusionsereignis, bei dem sich die DNA-Bindungsdomäne einer Transposase mit einer Homöodomäne zu einem neuen Transkriptionsfaktor verband. Diesem Fusionsereignis folgte dann eine schnelle Aufspaltung der Familie in mehrere Untergruppen. Durch die Entdeckung der Verwandtschaft mit den Transposasen ist es möglich, nicht nur die Einteilung der Pax-Proteine festzustellen, sondern auch den zeitlichen Ablauf ihrer Evolution zu bestimmen. 
Übersetzte Kurzfassung:
This work describes the integrative application of various bioinformatic approaches to the family of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases. This protein family is involved in the activation and inactivation of steroid hormones by reduction and oxidation at position 17 of the steroid backbone. Several family members are known to be involved in human disorders (e.g. pseudohermaphroditism or Zellweger-like syndrome) and are implicated in cancerogenesis and tumor proliferation. A reliable evolutionar...    »
 
Veröffentlichung:
Universitätsbibliothek der TU München 
Mündliche Prüfung:
28.05.2001 
Dateigröße:
4022247 bytes 
Seiten:
143 
Letzte Änderung:
25.03.2008