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Originaltitel:
Wie verstärken Lachgas, Xenon und Isofluran die GABA (A) Rezeptor vermittelte zentrale Hemmung? 
Originaluntertitel:
Untersuchungen mit der Patch-Clamp-Technik 
Übersetzter Titel:
How is GABAA receptor mediated central inhibition enhanced by nitrous oxide, xenon and isoflurane? 
Übersetzter Untertitel:
A patch-clamp study 
Jahr:
2003 
Dokumenttyp:
Dissertation 
Institution:
Fakultät für Medizin 
Betreuer:
Hapfelmeier, G. (Dr.) 
Gutachter:
Kochs, Eberhard (Prof. Dr.); Hofmann, F. (Univ.-Prof. Dr.) 
Format:
Text 
Sprache:
de 
Fachgebiet:
MED Medizin 
Stichworte:
Lachgas; Xenon; Isofluran; GABA_A Rezeptor; Anästhesie-Mechanismen; Patch Clamp 
Übersetzte Stichworte:
nitrous oxide; xenon; isoflurane; GABA_A receptor; anaesthetic action; patch-clamp 
Kurzfassung:
Ein wesentlicher Wirkmechanismus von Allgemeinanästhetika besteht in der Verstärkung neuronaler Inhibition. Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist der vorherrschende inhibitorische Neurotransmitter im ZNS. Der GABAA-Rezeptor, der die schnelle inhibitorische synaptische Transmission vermittelt, gilt als ein wichtiger Angriffsort für Allgemeinanästhetika. Die vorliegende Dissertation beschreibt den Effekt der gasförmigen Anästhestika Lachgas (N2O) und Xenon (Xe) sowie des volatilen Anästhetikums Isofluran (ISO) auf den GABAA-Rezeptor. Hierfür wurden mittels Patch-Clamp-Technik GABA-induzierte Ströme von HEK 293 Zellen, die einen rekombinanten Alpha1Beta2Gamma2L-GABAA-Rezeptor der Ratte exprimieren, gemessen. Die gemessenen Ströme wurden anhand eines kinetischen Modells des GABAA-Rezeptors simuliert, um den Effekt der Anästhetika qualitativ und quantitativ zu beschreiben. N2O, Xe und ISO erhöhen die Wirksamkeit von GABA am GABAA-Rezeptor. Anhand des kinetischen Modells lässt sich zeigen, dass N2O und Xe diesen Effekt durch Verstärkung der GABA-Assoziation bewirken, ISO hingegen durch Verminderung der GABA-Dissoziation. Gleichzeitig blockiert ISO den offenen GABAA-Kanal, ein Effekt, der sich insbesondere bei höheren ISO-Konzentrationen zeigt. Die verzögerte GABA-Dissoziation durch ISO erklärt die Verlängerung des Zeitverlaufs GABAA-Rezeptor-vermittelter postsynaptischer Ströme. Der Offenkanalblock erklärt die Verminderung deren Amplitude. Bei klinisch relevanten Konzentrationen von ISO überwiegt dabei möglicherweise die Verlängerung des Zeitverlaufs, was insgesamt zu einer vermehrten postsynaptischen GABAergen Hyperpolarisation führt. Die untersuchten Anästhetika verstärken die GABAAerge synaptische Transmission durch direkte postsynaptische Wirkung. GABAerge Interneurone sind, insbesondere im Hippocampus, divergent verschaltet. Insgesamt kann dies die deutlich verstärkte neuronale Inhibition im Zustand der Allgemeinanästhesie miterklären. 
Übersetzte Kurzfassung:
Enhancement of central inhibition is one major mechanism of general anaesthetics. gamma-aminobutyric acid (GABA) is the predominant inhibitory neurotransmitter, and the GABAA receptor is an important target for general anaesthetics. The present thesis investigates the effect of the gaseous anaesthetics nitrous oxide (N2O) and xenon (Xe), and the volatile anaesthetic isoflurane (ISO) on the GABAA receptor. We used the patch-clamp technique to record GABA-induced whole-cell currents from HEK 293 cells expressing a rat recombinant alpha1beta2gamma2L-GABAA receptor. The measured currents were simulated with a kinetic model of the GABAA receptor to detail the effects of the anaesthetics. N2O, Xe, and ISO increase the efficacy of GABA to evoke GABAA receptor-mediated currents. Kinetic modelling suggested that N2O and Xe mediate this effect by enhancing the GABA binding, whereas ISO reduces the GABA unbinding. Simultaneously, ISO blocks the opened GABAA receptor channel, an effect which is more prominent at higher concentrations of ISO. The reduced GABA-unbinding by ISO explains the prolonged time course of GABAA receptor-mediated postsynaptic currents. The open channel block explains the decrease in amplitude of these currents. At clinically relevant concentrations of ISO, the prolonging effect might outweigh the blocking effect and, thus, result in increased GABA-mediated postsynaptic hyperpolarisation. Our data are in favour of a direct postsynaptic effect of the investigated anaesthetics on GABAA receptor-mediated synaptic transmission. This could explain in part the enhanced central inhibition during the state of anaesthesia. 
Veröffentlichung:
Universitätsbibliothek der TU München 
Mündliche Prüfung:
26.05.2003 
Dateigröße:
1881059 bytes 
Seiten:
105 
Letzte Änderung:
27.06.2005