Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, bekannte Strukturmotive aus der Klasse der Thiazolylpeptid-Antibiotika zu kombinieren, um so neuartige Naturstoffderivate zu erhalten.
Durch Totalsynthese ist es gelungen, eine Hydroxymethyl-Einheit im Ostteil von Amythiamicin D einzuführen. Der auf diese Weise synthetisierte Abkömmling AmyD-CH2OH hemmte Bakterienwachstum (u. a. auch von Methicillin-resistenten S. aureus) vergleichbar effektiv wie sein natürlicher Vorläufer. Die Maskierung der Hydroxygruppe führte ebenso wie die Inversion des benachbarten Stereozentrums zur Aufhebung der antimikrobiellen Wirkung.
In einem Translationsassay wurde schließlich gezeigt, dass AmyD-CH2OH den Elongationsfaktor Tu (EF-Tu) inhibiert. Die im Vergleich zu Amythiamicin D höhere in-vitro-Aktivität geht möglicherweise auf eine Wasserstoffbrücke unter Beteiligung des neuen Hydroxymethyl-Substituenten zurück.
Übersetzte Kurzfassung:
The primary objective of this work was to combine structural motifs that are present in natural thiazolyl peptide antibiotics in order to design novel natural product derivatives.
Through total synthesis, a hydroxymethyl group could be installed successfully in the eastern part of Amythiamicin D. It was shown that the designed derivative AmyD-CH2OH is able to inhibit bacterial growth (including MRSA) and is comparably as effective as its natural precursor. Masking of the hydroxy group as well as inversion of the adjacent stereogenic centre both led to a total loss of antimicrobial activity.
A translation assay revealed the inhibition of the bacterial elongation factor Tu (EF-Tu) to be responsible for the observed activities. The higher in vitro activity of AmyD-CH2OH as compared to that of Amythiamicin D might be traced back to a hydrogen bond involving the novel hydroxymethyl substituent.
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